在泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质的过程中，靶蛋白泛素化是必不可少的步骤，此过程不但需要ATP，还需要E1、E2和E3等3种酶的参与。泛素系统在细胞铁代谢调节过程中起着非常重要的作用。在铁含量充足的情况下，泛素连接酶SCFFBXL5可识别并泛素化具有IRE结合活性的IRP1和IRP2，最终通过蛋白酶体完成IRPs降解[66]。在自噬-溶酶体途径介导的铁蛋白降解过程中，多聚胞嘧啶结合蛋白1(PCBP1)作为分子伴侣将铁离子运送至溶酶体，并与溶酶体上的核受体辅助激活因子4(NCOA4)结合，从而完成铁蛋白降解而释放铁离子。研究显示，在上述过程中，NCOA4活性依赖于E3泛素连接酶——HERC2[67-68]。Nedd4家族相互结合蛋白1(Ndfip1)是泛素连接酶Nedd4家族的衔接蛋白。我们课题组的研究结果显示，Ndfip1可以通过调节DMT1的降解而参与铁代谢[69]。蛋白酶体抑制剂MG132可以明显逆转Ndfip1诱导的多巴胺转运体(DAT)降解，提示Ndfip1可以能通过泛素-蛋白酶体系统调节DAT[70]。综上所述，PD中泛素-蛋白酶体系统功能障碍也可能是导致铁异常沉积的一个重要因素 ......