血清中可溶性P-选择素与冠心病(1)
【摘 要】 目前有关冠心病(CHD)的动脉粥样硬化形成的学说主要有三种：损伤反映学说，血栓形成与血小板聚积学说和脂质浸润学说。根据现有的有关这三种学说的研究，阐述选择素家族中的P-选择素作为一种黏附分子，在动脉粥样硬化病理过程中的作用，得出P-选择素与CHD的发生发展密切相关，因此在冠心病中检测P-选择素对疾病的及时诊断，正确的制定治疗方案，减少预后不良事件有重要意义。
【关键词】 冠心病动脉粥样硬化黏附分子选择素
【中图分类号】R512.8【文献标识码】 A 【文章编号】 1672-5085(2007)05-0485-02
随着人们生活水平的不断提高，冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)严重的威胁到人类的健康，在欧美国家，冠心病极为常见，美国冠心病死亡人数占人口死亡总数的1/3～1/2，占心脏病死亡数的50～75%，在我国约占心脏病死亡数的10～20%[1]。因此冠心病的早期诊断及治疗对于患者的预后及降低并发症及死亡率有着重要的意义。现有的理论中CHD的形成涉及许多因素，动脉粥样硬化是CHD的最主要病因，其机制至今未完全阐明,目前公认的与其有关的学说有:损伤反映学说，血栓形成与血小板聚积学说和脂质浸润学说。越来越多的研究表明黏附分子中的P-选择素与这三种学说有关，其在CHD的病理过程中的作用越来越引起人们的关注。
, 百拇医药
1P-选择素
1. 1P-选择素
P-选择素是由McEver RP等[2]首先发现的一种黏附分子，属于选择素家族，又名GMP-140、CD62p、PAD GEM，主要存在于内皮细胞和静息的血小板上，它是一种分子量约为140kDa 的跨膜糖蛋白,染色体定位于人1q21-24,具有下列五部分结构:N-末端凝集素样功能区;1 个含34～40个氨基酸的表皮生长因子( EGF) 样功能区; 2～9个补体调节蛋白样功能区,每个功能区包括62～67个氨基酸的短同源重复序列组成; 1个跨膜功能区;1个短胞浆尾部。
1. 2可溶性P-选择素
可溶性P-选择素存在于血浆或血清中,它是在内皮损伤或血小板活化时由部分表达于细胞表面的P-选择素释放到血液中形成的,在血液中以单体存在,因此测定血浆P - 选择素浓度可评估体内血小板活化及内皮损伤程度[3]。有研究表明[4.5]血浆P选择素升高水平与患者冠状动脉病变严重程度相一致,病变程度越重,其水平越高,可作为临床冠状动脉病变严重程度的危险评估指标。
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2 可溶性P-选择素与冠心病的冠状动脉粥样硬化形成学说
2.1P-选择素与损伤反映学说
近年来越来越多的研究表明，炎症反应在CHD的发生发展过程中起重要作用[6]，特别是白细胞黏附聚集于血管内皮并迁移渗出是其进一步造成心肌损害的前提条件，而P-选择素是介导这一过程的关键物质。
对损伤的血管内皮而言，动脉粥样硬化是一种炎症反应过程。在炎症过程中，粘附分子调控血管和循环中细胞之间的相互作用，促使单核细胞与血管内皮细胞的粘附和迁移，吸引血小板在受损血管壁上的粘附和聚集。当内皮细胞受到凝血酶或组织胺等刺激后,储存于内皮细胞的分泌颗粒(Weibel Palade 小体)中P-选择素迅速表达于内皮细胞表面，作为中性粒细胞和单核细胞的配体，可以识别靶细胞上的寡糖结构。当P-选择素与白细胞表面的配体结合后,即开始介导白细胞的滚动作用,并将其锚定于内皮细胞上，诱导稳定的黏附作用。炎症细胞黏附聚集在动脉粥样斑快周围，造成局部炎性细胞浸润性反应和大量组织活性因子的释放，如：氧自由基、细胞因子(TNFα、IL-1、γ干扰素)、蛋白酶(间质胶原酶、弹力蛋白酶等)、脂质、血栓素A2(TXA2)、白三烯等。这些组织活性因子共同作用，最终导致斑块的稳定性下降、斑快破裂。
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刘文东[7]的研究中推测CHD 患者体内可溶性P-选择素水平升高的机制可能是因为: ①蛋白激酶(CPK) 途径:溶血磷脂胆碱(ox-LDL 的主要部分)水平的增高、内源性一氧化氮合成的受抑,均可通过CPK激活途径,使细胞表面P-选择素水平升高[8,9] ; ②P-选择素基因表达延长:某些慢性炎症部位中活化T 细胞和单核细胞的产物,如IL-3 , IL-4 等,能使P-选择素表达水平持续升高。其中IL-4 能激活胞内的stat (信号传递和转录激活因子) ,当stat-6 与启动子结合,P-选择素的表达可持续增高,并维持数日[10]。血浆P-选择素水平是反映冠脉粥样病变的炎症反应的主要指标之一[11]。
2.2 P-选择素与血栓形成与血小板聚积学说
血小板激活是冠状动脉血栓形成、冠状动脉闭塞和心肌梗塞过程的初始一步，血小板高聚集性与动脉粥样硬化和急性血栓事件的发生发展有密切关系。
, http://www.100md.com 血小板是一种无核细胞，正常生理情况下，以未激活形式循环在血液中，当受到激动剂作用而被激活后，由圆盘状变成球状并伴有伪足的伸出和颗粒物质的分泌，主要颗粒有a、密度、溶酶体的颗粒。P-选择素是一种a颗粒能持久存在于活化的血小板质膜表面，是血小板活化最具特异性的标志物之一,介导血小板粘附于内皮细胞，以及血小板与中性粒细胞、血小板单核细胞的连接，使中性粒细胞激活，释放血管活性物质，纤维蛋白原沉积等多种生物学效应，启动血栓形成过程[12]。
许多研究表明，GMP-140在再灌注后20分钟激活中性粒细胞，并黏附在受损的血管内皮细胞上，进一步引起血管功能失调和组织损伤[13]。Geng JG等[14]发现血栓形成时GMP-140介导组织损伤区域粒细胞与所激活的内皮细胞相互作用，促进纤维蛋白沉积。当斑块破裂、冠脉痉挛、内膜损伤和内膜下胶原纤维暴露等，促使血小板迅速粘附和聚集，形成微血栓，并释放血小板颖粒内容物。活化的血小板可通过其表达的P-选择素与不同类型的白细胞结合。在正常生理情况下，静止血小板表达CD62P数量有限的，其亲和力也很低，通常不会引起细胞的聚合，只有当细胞受到激动剂刺激作用而被激活几秒中或几分钟后，血小板表达CD62P数量和亲和力增高。McEvr R P[2]报导未刺激血小板在其质膜上只表达少量CD62P的数量，只有当血小板被凝血酶作用而被激活后，其数量至少增加50倍[15]
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有实验报道P-选择素在CHD中表达增加，是动脉粥样硬化早期的病理变化和斑块活力的标志物，并且与动脉粥样硬化的严重程度相关。Xu DY等研究证实CHD患者血浆可溶性P-选择素明显增高，提示CHD患者的血小板活化增加，且急性心肌梗死患者和不稳定性心绞痛患者明显增加，说明两者可能存在更为明显或广泛的血小板活化及血栓形成。血小板的活化程度与急性心肌梗死及不稳定性心绞痛患者预后密切相关。因此，鉴定P-选择素水平有助于了解心绞痛的发病机制和病情变化，并对心绞痛的治疗有指导价值。
2.3 P-选择素与脂质浸润学说
脂质代谢异常与冠心病密切相关的事实早已确定。以往许多大型临床实验都证明降低血浆胆固醇可以减少冠心病事件。高胆固醇水平与动脉粥样硬化和血管闭塞后心血管事件的发展息息相关。
高胆固醇血症中，高浓度低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)灭活血清一氧化氮(NO)，降低了血清NO清除氧自由基(0:)的能力，引发LDL-C氧化修饰。使氧化修饰LDL(OX-LDL-C)水平升高，在动脉粥样硬化病变炎性产生过程中起关键性作用，具有类似炎症介质的作用。 Erl W等发现OX-LDL-C通过多种粘附分子使单核细胞与内皮粘附，单核细胞穿透、迁移内膜下及分化成巨噬细胞、泡沫细胞。OX-LDL-C可造成内皮细胞损伤改变其形态结构，使血中LDL-C更易进入内皮下层促进动脉粥样硬化发生。OX-LDL-C又直接或间接调节血清NO的活性，当血清NO活性降低时，加速了LDL-C的氧化修饰，进一步限制血清NO产生，血清NO对P一选择素抑制作用下降，形成恶性循环，加速动脉粥样硬化的形成。, 百拇医药(贺宏英 卜丽梅)
【关键词】 冠心病动脉粥样硬化黏附分子选择素
【中图分类号】R512.8【文献标识码】 A 【文章编号】 1672-5085(2007)05-0485-02
随着人们生活水平的不断提高，冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)严重的威胁到人类的健康，在欧美国家，冠心病极为常见，美国冠心病死亡人数占人口死亡总数的1/3～1/2，占心脏病死亡数的50～75%，在我国约占心脏病死亡数的10～20%[1]。因此冠心病的早期诊断及治疗对于患者的预后及降低并发症及死亡率有着重要的意义。现有的理论中CHD的形成涉及许多因素，动脉粥样硬化是CHD的最主要病因，其机制至今未完全阐明,目前公认的与其有关的学说有:损伤反映学说，血栓形成与血小板聚积学说和脂质浸润学说。越来越多的研究表明黏附分子中的P-选择素与这三种学说有关，其在CHD的病理过程中的作用越来越引起人们的关注。
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1P-选择素
1. 1P-选择素
P-选择素是由McEver RP等[2]首先发现的一种黏附分子，属于选择素家族，又名GMP-140、CD62p、PAD GEM，主要存在于内皮细胞和静息的血小板上，它是一种分子量约为140kDa 的跨膜糖蛋白,染色体定位于人1q21-24,具有下列五部分结构:N-末端凝集素样功能区;1 个含34～40个氨基酸的表皮生长因子( EGF) 样功能区; 2～9个补体调节蛋白样功能区,每个功能区包括62～67个氨基酸的短同源重复序列组成; 1个跨膜功能区;1个短胞浆尾部。
1. 2可溶性P-选择素
可溶性P-选择素存在于血浆或血清中,它是在内皮损伤或血小板活化时由部分表达于细胞表面的P-选择素释放到血液中形成的,在血液中以单体存在,因此测定血浆P - 选择素浓度可评估体内血小板活化及内皮损伤程度[3]。有研究表明[4.5]血浆P选择素升高水平与患者冠状动脉病变严重程度相一致,病变程度越重,其水平越高,可作为临床冠状动脉病变严重程度的危险评估指标。
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2 可溶性P-选择素与冠心病的冠状动脉粥样硬化形成学说
2.1P-选择素与损伤反映学说
近年来越来越多的研究表明，炎症反应在CHD的发生发展过程中起重要作用[6]，特别是白细胞黏附聚集于血管内皮并迁移渗出是其进一步造成心肌损害的前提条件，而P-选择素是介导这一过程的关键物质。
对损伤的血管内皮而言，动脉粥样硬化是一种炎症反应过程。在炎症过程中，粘附分子调控血管和循环中细胞之间的相互作用，促使单核细胞与血管内皮细胞的粘附和迁移，吸引血小板在受损血管壁上的粘附和聚集。当内皮细胞受到凝血酶或组织胺等刺激后,储存于内皮细胞的分泌颗粒(Weibel Palade 小体)中P-选择素迅速表达于内皮细胞表面，作为中性粒细胞和单核细胞的配体，可以识别靶细胞上的寡糖结构。当P-选择素与白细胞表面的配体结合后,即开始介导白细胞的滚动作用,并将其锚定于内皮细胞上，诱导稳定的黏附作用。炎症细胞黏附聚集在动脉粥样斑快周围，造成局部炎性细胞浸润性反应和大量组织活性因子的释放，如：氧自由基、细胞因子(TNFα、IL-1、γ干扰素)、蛋白酶(间质胶原酶、弹力蛋白酶等)、脂质、血栓素A2(TXA2)、白三烯等。这些组织活性因子共同作用，最终导致斑块的稳定性下降、斑快破裂。
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刘文东[7]的研究中推测CHD 患者体内可溶性P-选择素水平升高的机制可能是因为: ①蛋白激酶(CPK) 途径:溶血磷脂胆碱(ox-LDL 的主要部分)水平的增高、内源性一氧化氮合成的受抑,均可通过CPK激活途径,使细胞表面P-选择素水平升高[8,9] ; ②P-选择素基因表达延长:某些慢性炎症部位中活化T 细胞和单核细胞的产物,如IL-3 , IL-4 等,能使P-选择素表达水平持续升高。其中IL-4 能激活胞内的stat (信号传递和转录激活因子) ,当stat-6 与启动子结合,P-选择素的表达可持续增高,并维持数日[10]。血浆P-选择素水平是反映冠脉粥样病变的炎症反应的主要指标之一[11]。
2.2 P-选择素与血栓形成与血小板聚积学说
血小板激活是冠状动脉血栓形成、冠状动脉闭塞和心肌梗塞过程的初始一步，血小板高聚集性与动脉粥样硬化和急性血栓事件的发生发展有密切关系。
, http://www.100md.com 血小板是一种无核细胞，正常生理情况下，以未激活形式循环在血液中，当受到激动剂作用而被激活后，由圆盘状变成球状并伴有伪足的伸出和颗粒物质的分泌，主要颗粒有a、密度、溶酶体的颗粒。P-选择素是一种a颗粒能持久存在于活化的血小板质膜表面，是血小板活化最具特异性的标志物之一,介导血小板粘附于内皮细胞，以及血小板与中性粒细胞、血小板单核细胞的连接，使中性粒细胞激活，释放血管活性物质，纤维蛋白原沉积等多种生物学效应，启动血栓形成过程[12]。
许多研究表明，GMP-140在再灌注后20分钟激活中性粒细胞，并黏附在受损的血管内皮细胞上，进一步引起血管功能失调和组织损伤[13]。Geng JG等[14]发现血栓形成时GMP-140介导组织损伤区域粒细胞与所激活的内皮细胞相互作用，促进纤维蛋白沉积。当斑块破裂、冠脉痉挛、内膜损伤和内膜下胶原纤维暴露等，促使血小板迅速粘附和聚集，形成微血栓，并释放血小板颖粒内容物。活化的血小板可通过其表达的P-选择素与不同类型的白细胞结合。在正常生理情况下，静止血小板表达CD62P数量有限的，其亲和力也很低，通常不会引起细胞的聚合，只有当细胞受到激动剂刺激作用而被激活几秒中或几分钟后，血小板表达CD62P数量和亲和力增高。McEvr R P[2]报导未刺激血小板在其质膜上只表达少量CD62P的数量，只有当血小板被凝血酶作用而被激活后，其数量至少增加50倍[15]
, http://www.100md.com
有实验报道P-选择素在CHD中表达增加，是动脉粥样硬化早期的病理变化和斑块活力的标志物，并且与动脉粥样硬化的严重程度相关。Xu DY等研究证实CHD患者血浆可溶性P-选择素明显增高，提示CHD患者的血小板活化增加，且急性心肌梗死患者和不稳定性心绞痛患者明显增加，说明两者可能存在更为明显或广泛的血小板活化及血栓形成。血小板的活化程度与急性心肌梗死及不稳定性心绞痛患者预后密切相关。因此，鉴定P-选择素水平有助于了解心绞痛的发病机制和病情变化，并对心绞痛的治疗有指导价值。
2.3 P-选择素与脂质浸润学说
脂质代谢异常与冠心病密切相关的事实早已确定。以往许多大型临床实验都证明降低血浆胆固醇可以减少冠心病事件。高胆固醇水平与动脉粥样硬化和血管闭塞后心血管事件的发展息息相关。
高胆固醇血症中，高浓度低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)灭活血清一氧化氮(NO)，降低了血清NO清除氧自由基(0:)的能力，引发LDL-C氧化修饰。使氧化修饰LDL(OX-LDL-C)水平升高，在动脉粥样硬化病变炎性产生过程中起关键性作用，具有类似炎症介质的作用。 Erl W等发现OX-LDL-C通过多种粘附分子使单核细胞与内皮粘附，单核细胞穿透、迁移内膜下及分化成巨噬细胞、泡沫细胞。OX-LDL-C可造成内皮细胞损伤改变其形态结构，使血中LDL-C更易进入内皮下层促进动脉粥样硬化发生。OX-LDL-C又直接或间接调节血清NO的活性，当血清NO活性降低时，加速了LDL-C的氧化修饰，进一步限制血清NO产生，血清NO对P一选择素抑制作用下降，形成恶性循环，加速动脉粥样硬化的形成。, 百拇医药(贺宏英 卜丽梅)