瘦素与心血管疾病等关系的研究进展(1)
【摘 要】 瘦素是由肥胖基因(obesegene，ob)编码的一种多肽激素，由167个氨基酸残基组成，具有强亲水性。它主要由白色脂肪组织产生与分泌。
【关键词】 瘦素 基因 血管疾病
【中图分类号】R714.252【文献标识码】 A 【文章编号】 1672-5085(2007)08-0956-02
瘦素是由肥胖基因(obesegene，ob)编码的一种多肽激素，由167个氨基酸残基组成，具有强亲水性。它主要由白色脂肪组织产生与分泌。另外，棕色脂肪组织、骨骼肌、胎盘及胎儿的心脏、骨和软骨组织等多种组织和器官均可分泌瘦素。白色脂肪组织分泌瘦素与体内脂肪含量成正比，机体的体脂量是影响瘦素的主要因素。此外，能量摄入的改变(禁食或过量摄入)、睡眠、体温、性别、自身的昼夜节律性、其它激素(如胰岛素、生长激素、糖皮质激素、睾酮和甲状腺素等)均可影响其分泌和表达。
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1瘦素与肥胖的关系
大多数研究认为瘦素是通过作用于下丘脑的瘦素受体而发挥生理效应，其作用表现为抑制食欲、减少能量摄入，增加能量消耗，调节机体脂肪的消长，以使机体不致过度肥胖。表达产物为瘦素的ob基因又称为瘦素基因，瘦素基因缺陷及瘦素受体基因突变的小鼠均表现为病态性肥胖，丧失生殖能力。由于瘦素对基因缺陷或突变的肥胖小鼠的显著减肥效应，曾由此引发以瘦素机制及临床应用为核心的对肥胖研究的热潮，己有大量有关瘦素与肥胖关系的报道，结果显示瘦素与肥胖关系密切，然而研究发现大多数肥胖症者并非体内瘦素缺陷，反而血清瘦素浓度比非肥胖者高，且其浓度与肥胖程度呈正相关，肥胖症者表现为“瘦素抵抗”，并与糖尿病及胰岛素抵抗有某种联系。随研究的深入，对瘦素的研究己不局限于瘦素与肥胖的关系，而是涉及到诸多生理和病理方面。
2瘦素与心血管疾病的关系
流行病学的调查显示，肥胖与冠心病、糖尿病、高血压、高脂血症的发病率关系密切。瘦素与心血管疾病的发生有一定的关系，己有研究表明慢性心衰患者体内瘦素含量有一定的变化，瘦素介入了心血管功能的调节和疾病的发生发展。动物实验证实瘦素表达过度可通过交感神经作用使能量消耗，增加产热，平均动脉压升高，心率加快。瘦素还可以引起血管内皮功能紊乱，可使内皮素-1(ET-1)产生增加。ET-1是已知作用最强的内源性血管收缩物质，可促进血管平滑肌细胞分裂、增生。瘦素对血管张力进行双向调节，包括NO、血管介导因子的释放，可舒张血管抵消缩血管作用，维持血压平衡。研究发现高血压患者瘦素水平比健康人高，平均动脉压与瘦素呈显著相关性。正常血压的年轻人血清瘦素水平与血压也呈明显相关性。在动脉粥样硬化病变中，新生血管内皮细胞膜上瘦素受体表达增加，内膜厚度增加，以及动脉斑块内瘦素受体及内皮生长因子增加，这样就促进血管炎性细胞在动脉粥样硬化损伤处聚集，并刺激新血管形成，导致血管壁硬化，管腔狭窄，血管内皮功能失调。近年来有研究证实，心衰患者存在高瘦素血症。且随NYHA心功能分级的增加，血浆瘦素呈升高趋势，瘦素水平的变化是与心衰严重程度相一致。
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3瘦素与激素的关系
评价胰岛素抵抗的HOMA-IR指数与瘦素水平显著正相关。瘦素水平愈高，HOMA-IR计算的胰岛素抵抗愈明显；而HOMA-IR愈高，瘦素水平也递增，可能瘦素抵抗亦加重。一方面可能证实了瘦素-肥胖轴、瘦素-胰岛素轴的存在，另一方面也反映了负反馈调节的消弱。这可能是肥胖的2型糖尿病患者发病的重要因素。瘦素抑制促肾上腺皮质激素的释放，抑制糖皮质激素的分泌。而糖皮质激素可通过增加下丘脑神经介质的释放，引起瘦素水平增高。瘦素还通过糖皮质激素水平的改变来调节下丘脑-垂体-甲状腺轴系统。糖皮质激素可以降低前促甲状腺激素mRNA水平，进而导致低甲状腺水平。甲状腺素对瘦素分泌的影响尚不清楚，推测甲状腺功能改变会引起脂肪代谢水平的改变，间接影响瘦素水平。甲状腺素可使基础代谢率增加，产热增加，体重下降，抑制瘦素表达。但也有人观察甲亢患者瘦素与瘦素受体水平和正常人无差异。瘦素在维持正常生殖功能上可能起到一种特殊作用，生殖系统激素很可能参与并调节瘦素的生物合成。
, http://www.100md.com 4瘦素与妊娠的关系
有研究发现孕妇的血清瘦素水平较非孕妇女明显升高，而且，血清瘦素水平的个体差异较大，但与非孕妇女瘦素水平分布类似，不同人种、不同肥胖程度及不同妊娠期孕妇血清瘦素水平，可能存在较大的差异。血清瘦素水平随妊娠的进展逐渐升高，其原因除妊娠时胎盘能够分泌一定量瘦素外，妊娠时的激素变化也能刺激脂肪组织合成瘦素，可能与妊娠期间瘦素水平升高也有关系。妊娠期间孕妇体重增加，除胎儿、羊水、子宫重量的增加外，可能还有孕妇体内脂肪的增加。有研究发现瘦素水平变化趋势是随孕周进展上升的，妊娠后期瘦素水平升高更显著。妊娠期间血清瘦素水平与孕妇的血压呈正相关，与舒张压的关系更密切。先兆子痫患者的血清瘦素水平升高，体外研究发现，胎盘组织缺氧可能会刺激其合成更多的瘦素。因此，血清瘦素测定和妊娠高血压是否也存在一定的联系，是否可以作为判断妊娠高血压综合征(妊高征)预后的一项指标，尚有待于进一步的研究。
5瘦素与恶性肿瘤的关系
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恶性肿瘤患者瘦素水平升高，不能用脂肪代谢紊乱来解释。在某些白血病血细胞中有瘦素受体的表达，其机制有待于进一步研究。瘦素促进细胞增殖、分化，增加细胞的侵袭性，促进新生血管的形成，这些是肿瘤产生、发展的必要条件之一。肥胖、高脂肪饮食等使血瘦素水平升高的因素，均与结肠癌的发病、结肠息肉的发生恶变有关。已知肠道几乎无瘦素分泌，推测肠道的瘦素来源于胃。在病理状态下，肠腔局部瘦素浓度是否增高及起何种作用有待于进一步明确。血高浓度瘦素是否导致胃癌尚未证实。
6瘦素与肝功能的关系
有国外学者认为瘦素是脂肪肝发生的独立危险因子，其发病机理是高瘦素血症、高胰岛素血症的产生，使外周脂肪分解，血中游离脂肪酸增加，促进脂肪酸在肝内蓄积引起脂肪肝。在临床实验中非酒精性肝病、丙型病毒性肝炎患者，血瘦素水平明显高于对照组。其机制考虑为肿瘤坏死因子等炎性因子作用于脂肪组织，分泌瘦素增多，同时瘦素又增强T淋巴细胞作用及巨噬细胞的吞噬能力。在一些炎性因子作用下，促进肝细胞变性坏死。肝硬化患者在安静时能量消耗也比正常人增加33%，呈现健康人饥饿时的营养状态，故肝硬化患者血中瘦素水平应该是降低的。但是研究发现除小儿晚期肝硬化外，各种肝硬化患者血中瘦素水平均高于对照组。分析可能的原因是在刺激物的作用下产生更多的瘦素。同时肝硬化患者常伴有肾灌住不良，肾小球滤过率降低，肌酐清除率降低，使瘦素代谢下降，血瘦素水平升高。至于因为肝功能减退而肝代谢减少的说法有待于进一步证实。
参考文献
[1]Stephens T， Basinski M， Bristow P， et al. The role of neuropeptide Y in the antiobesity action of the obese gene product. Nature， 1995， 377:530-532
[2]Rosenbaum M， Leiel RL. The role of leptin in human physio-logy. N Engl J Med 1999，341:913-915, http://www.100md.com(李祖祥)
【关键词】 瘦素 基因 血管疾病
【中图分类号】R714.252【文献标识码】 A 【文章编号】 1672-5085(2007)08-0956-02
瘦素是由肥胖基因(obesegene，ob)编码的一种多肽激素，由167个氨基酸残基组成，具有强亲水性。它主要由白色脂肪组织产生与分泌。另外，棕色脂肪组织、骨骼肌、胎盘及胎儿的心脏、骨和软骨组织等多种组织和器官均可分泌瘦素。白色脂肪组织分泌瘦素与体内脂肪含量成正比，机体的体脂量是影响瘦素的主要因素。此外，能量摄入的改变(禁食或过量摄入)、睡眠、体温、性别、自身的昼夜节律性、其它激素(如胰岛素、生长激素、糖皮质激素、睾酮和甲状腺素等)均可影响其分泌和表达。
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1瘦素与肥胖的关系
大多数研究认为瘦素是通过作用于下丘脑的瘦素受体而发挥生理效应，其作用表现为抑制食欲、减少能量摄入，增加能量消耗，调节机体脂肪的消长，以使机体不致过度肥胖。表达产物为瘦素的ob基因又称为瘦素基因，瘦素基因缺陷及瘦素受体基因突变的小鼠均表现为病态性肥胖，丧失生殖能力。由于瘦素对基因缺陷或突变的肥胖小鼠的显著减肥效应，曾由此引发以瘦素机制及临床应用为核心的对肥胖研究的热潮，己有大量有关瘦素与肥胖关系的报道，结果显示瘦素与肥胖关系密切，然而研究发现大多数肥胖症者并非体内瘦素缺陷，反而血清瘦素浓度比非肥胖者高，且其浓度与肥胖程度呈正相关，肥胖症者表现为“瘦素抵抗”，并与糖尿病及胰岛素抵抗有某种联系。随研究的深入，对瘦素的研究己不局限于瘦素与肥胖的关系，而是涉及到诸多生理和病理方面。
2瘦素与心血管疾病的关系
流行病学的调查显示，肥胖与冠心病、糖尿病、高血压、高脂血症的发病率关系密切。瘦素与心血管疾病的发生有一定的关系，己有研究表明慢性心衰患者体内瘦素含量有一定的变化，瘦素介入了心血管功能的调节和疾病的发生发展。动物实验证实瘦素表达过度可通过交感神经作用使能量消耗，增加产热，平均动脉压升高，心率加快。瘦素还可以引起血管内皮功能紊乱，可使内皮素-1(ET-1)产生增加。ET-1是已知作用最强的内源性血管收缩物质，可促进血管平滑肌细胞分裂、增生。瘦素对血管张力进行双向调节，包括NO、血管介导因子的释放，可舒张血管抵消缩血管作用，维持血压平衡。研究发现高血压患者瘦素水平比健康人高，平均动脉压与瘦素呈显著相关性。正常血压的年轻人血清瘦素水平与血压也呈明显相关性。在动脉粥样硬化病变中，新生血管内皮细胞膜上瘦素受体表达增加，内膜厚度增加，以及动脉斑块内瘦素受体及内皮生长因子增加，这样就促进血管炎性细胞在动脉粥样硬化损伤处聚集，并刺激新血管形成，导致血管壁硬化，管腔狭窄，血管内皮功能失调。近年来有研究证实，心衰患者存在高瘦素血症。且随NYHA心功能分级的增加，血浆瘦素呈升高趋势，瘦素水平的变化是与心衰严重程度相一致。
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3瘦素与激素的关系
评价胰岛素抵抗的HOMA-IR指数与瘦素水平显著正相关。瘦素水平愈高，HOMA-IR计算的胰岛素抵抗愈明显；而HOMA-IR愈高，瘦素水平也递增，可能瘦素抵抗亦加重。一方面可能证实了瘦素-肥胖轴、瘦素-胰岛素轴的存在，另一方面也反映了负反馈调节的消弱。这可能是肥胖的2型糖尿病患者发病的重要因素。瘦素抑制促肾上腺皮质激素的释放，抑制糖皮质激素的分泌。而糖皮质激素可通过增加下丘脑神经介质的释放，引起瘦素水平增高。瘦素还通过糖皮质激素水平的改变来调节下丘脑-垂体-甲状腺轴系统。糖皮质激素可以降低前促甲状腺激素mRNA水平，进而导致低甲状腺水平。甲状腺素对瘦素分泌的影响尚不清楚，推测甲状腺功能改变会引起脂肪代谢水平的改变，间接影响瘦素水平。甲状腺素可使基础代谢率增加，产热增加，体重下降，抑制瘦素表达。但也有人观察甲亢患者瘦素与瘦素受体水平和正常人无差异。瘦素在维持正常生殖功能上可能起到一种特殊作用，生殖系统激素很可能参与并调节瘦素的生物合成。
, http://www.100md.com 4瘦素与妊娠的关系
有研究发现孕妇的血清瘦素水平较非孕妇女明显升高，而且，血清瘦素水平的个体差异较大，但与非孕妇女瘦素水平分布类似，不同人种、不同肥胖程度及不同妊娠期孕妇血清瘦素水平，可能存在较大的差异。血清瘦素水平随妊娠的进展逐渐升高，其原因除妊娠时胎盘能够分泌一定量瘦素外，妊娠时的激素变化也能刺激脂肪组织合成瘦素，可能与妊娠期间瘦素水平升高也有关系。妊娠期间孕妇体重增加，除胎儿、羊水、子宫重量的增加外，可能还有孕妇体内脂肪的增加。有研究发现瘦素水平变化趋势是随孕周进展上升的，妊娠后期瘦素水平升高更显著。妊娠期间血清瘦素水平与孕妇的血压呈正相关，与舒张压的关系更密切。先兆子痫患者的血清瘦素水平升高，体外研究发现，胎盘组织缺氧可能会刺激其合成更多的瘦素。因此，血清瘦素测定和妊娠高血压是否也存在一定的联系，是否可以作为判断妊娠高血压综合征(妊高征)预后的一项指标，尚有待于进一步的研究。
5瘦素与恶性肿瘤的关系
, 百拇医药
恶性肿瘤患者瘦素水平升高，不能用脂肪代谢紊乱来解释。在某些白血病血细胞中有瘦素受体的表达，其机制有待于进一步研究。瘦素促进细胞增殖、分化，增加细胞的侵袭性，促进新生血管的形成，这些是肿瘤产生、发展的必要条件之一。肥胖、高脂肪饮食等使血瘦素水平升高的因素，均与结肠癌的发病、结肠息肉的发生恶变有关。已知肠道几乎无瘦素分泌，推测肠道的瘦素来源于胃。在病理状态下，肠腔局部瘦素浓度是否增高及起何种作用有待于进一步明确。血高浓度瘦素是否导致胃癌尚未证实。
6瘦素与肝功能的关系
有国外学者认为瘦素是脂肪肝发生的独立危险因子，其发病机理是高瘦素血症、高胰岛素血症的产生，使外周脂肪分解，血中游离脂肪酸增加，促进脂肪酸在肝内蓄积引起脂肪肝。在临床实验中非酒精性肝病、丙型病毒性肝炎患者，血瘦素水平明显高于对照组。其机制考虑为肿瘤坏死因子等炎性因子作用于脂肪组织，分泌瘦素增多，同时瘦素又增强T淋巴细胞作用及巨噬细胞的吞噬能力。在一些炎性因子作用下，促进肝细胞变性坏死。肝硬化患者在安静时能量消耗也比正常人增加33%，呈现健康人饥饿时的营养状态，故肝硬化患者血中瘦素水平应该是降低的。但是研究发现除小儿晚期肝硬化外，各种肝硬化患者血中瘦素水平均高于对照组。分析可能的原因是在刺激物的作用下产生更多的瘦素。同时肝硬化患者常伴有肾灌住不良，肾小球滤过率降低，肌酐清除率降低，使瘦素代谢下降，血瘦素水平升高。至于因为肝功能减退而肝代谢减少的说法有待于进一步证实。
参考文献
[1]Stephens T， Basinski M， Bristow P， et al. The role of neuropeptide Y in the antiobesity action of the obese gene product. Nature， 1995， 377:530-532
[2]Rosenbaum M， Leiel RL. The role of leptin in human physio-logy. N Engl J Med 1999，341:913-915, http://www.100md.com(李祖祥)