浅谈抗肿瘤抗生素研究进展(1)
[摘要]烯二炔类、糖肽类、蒽环类等几类抗生素是常用的抗肿瘤抗生素，对其作用机制、药效、临床应用、研究开发进行了深入研究，指出寻找新的分子靶点、前药研究、多药耐药性克服等应是今后此类药物的研究重点。
关键词：抗肿瘤抗生素 作用机制 药效 临床应用 分子靶点
[Abstract]Enedinye, glycopeptide ,anthracycline and other four kind of antibiotics are commonly used antitumor antibiotics, further research has been made to their action mechanism, effectiveness , clinical uses and development。new molecular target seeking, prodrugstudy, overcome to multidrug resistance should be the main points in further research.
, http://www.100md.com
中图分类号：R979.14 文献标识码：B 文章编号：1672-5085(2007)4-0001-02
1 烯二炔类抗肿瘤抗生素
烯二炔(enedinye)类抗肿瘤抗生素，由放线菌产生，对多种肿瘤细胞均有强烈的杀伤作用，且作用迅速，是迄今发现的活性最强的抗肿瘤类抗生素[1-5] 。
1.1 烯二炔类抗肿瘤抗生素分子结构与抗肿瘤活性的关系
就目前已确定的几个结构而言，烯二炔类抗肿瘤抗生素可进一步分九元环烯二炔(NCS，kedar—cidin和CLO27)和十元环烯(Calicheamicins，Esperamicins和Dynemicins)2种类型，其结构均由蛋白质和发色基团2部分组成。烯二炔是这类抗生素共有的结构部分，是裂解DNA 的活性中心。九元环烯二炔类抗生素由蛋白质和发色基团以非共价键结合而成，呈水溶性，蛋白质和发色基团分别在分子稳定性和抗肿瘤活性中各司其职。
, 百拇医药
十元环烯二炔类抗生素无蛋白质部分，其稳定性较九元环烯二炔类好，呈脂溶性。其是多组分物质，有Calicheamicins等7种组分；其结构包括1个烯二炔(活性中心，起“弹头”作用，裂解DNA)、1个低聚糖片段(携带“弹头”到达肿瘤细胞)和1个烯丙基三(四)硫化合物(激活装置，激活活性中心)等。
1.2 烯二炔类抗肿瘤抗生素的抗肿瘤活性
烯二炔类抗肿瘤抗生素对肿瘤细胞的杀伤作用浓度均在pg/ml 水平左右，其抗肿瘤活性较阿霉素强1000倍以上。
1.3 烯二炔类抗肿瘤抗生素在导向药物研制中的作用
目前，以单克隆抗体为载体的抗肿瘤导向药物研究已取得了重要进展，并且越来越受到医药研究者的高度重视。烯二炔类抗肿瘤抗生素对肿瘤细胞具有极强的杀伤作用，可用作高效“弹头”药物，其中。C1027因其强烈的细胞毒性，已成为抗肿瘤导向药物的首选“弹头”之一[6]。2000年，美国FDA批准的Mylotarg是由CD33分子的单抗与Calicheam—icin连接的偶联物，已获准用于治疗急性复发性髓性白血病[7] ，该偶联物对移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌均有显著疗效，尤其是对卵巢癌，其可使肿瘤完全消退[8]。
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2 糖肽类抗肿瘤抗生素
糖肽类抗肿瘤抗生素主要指博莱霉素(Bleomycin，BI M)族抗生素，包括博莱霉素(主要成分BLMA 2和BLMB2)、博安霉素(Boanmycin)、平阳霉素(Pingyangmycine )、博宁霉素和培洛霉素等。BLM 族抗生素的抗肿瘤作用机制可以解释为[9] ：BLM 进人体内后与Fe抖形成Bleomycin—Fe复合物，使氧分子形成氧自由基(包括超氧阴离子和羟基自由基)与DNA 的脱氧核糖反应，引发DNA降解、断链，阻止DNA复制，从而抑制肿瘤细胞DNA 的合成。在体内氧化酶的作用下，Bleomycin—Fe 2+可形成Bleomycin—Fe3+，后者在含巯基的化合物作用下可还原为前者，此循环作用可不断破坏肿瘤DNA的复制。
BLM 族抗生素对肿瘤细胞的毒性作用具有一定的选择性，同时其对正常细胞也有毒性。因此，若将BLM 族抗生素与单克隆抗体耦联，则能增加其对肿瘤细胞的选择性结合，增强其在体内的抗肿瘤作用。
, 百拇医药
3 蒽环类抗肿瘤抗生素
蒽环类抗肿瘤抗生素的化学结构中均具有葸环，且环上还有1个以六元环为基础的侧链与1个氨基糖。继1957年分离到第1个葸环类抗肿瘤药物柔红霉素(Daunorubicin，DUR)不久，出现了第2代产品阿霉素(Adriamycin，ADM)。阿霉素自20世纪70年代进入临床试验以来，因具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞有效的显著特点，已成为蒽环类抗肿瘤药物的代表，临床上主要用于乳腺癌、恶性淋巴瘤、胃癌、肺癌等实体瘤的治疗。试验[10]研究证明，此类药物可与DNA 发生交叉联结，部分断开DNA 的双螺旋结构，与DNA 键合后可抑制DNA 聚合酶和核酸的合成。另外，蒽环类药物可稳定DNA酶和高二聚体拓扑异构酶Ⅱ的亚型结构，对DNA的双链结构有破坏作用。
4 苯并二吡咯类抗肿瘤抗生素
微生物来源的苯并二吡咯类抗肿瘤抗生素包括CC一1065，DUM—SA，Pyrindamycin和Gilvusmycin等4类共9个品种，其具有新颖的化学结构，可通过分子中独特的环丙烷基团与DNA发生特异性共价结合，使DNA链更加稳定，从而抑制其解旋以达到抗肿瘤的目的，是迄今为止抗肿瘤活性最强的抗生素之一。据报道，此类抗生素具有较强的生物活性和选择性。几乎对P388白血病都具有活性，是很有潜力的一类治疗白血病的药物。CC一1065对P388的活性是阿霉素的400倍，是放线菌素D的80倍。DUM—SA 抗P388活性是DUM 类药物中最强的，约是DUM—C的1O倍，是DUM—B 的近30倍；DUM 可抑制对阿霉素有耐药性的肿瘤细胞的生长[11]。
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5 核苷类抗肿瘤抗生素
核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药，在临床上受到了广泛关注，但有关核苷类抗肿瘤抗生素的报道并不多见。我国宋普球等[13]从四川省成都市郊区土壤中分离纯化得到1株放线菌，暂定名为放线菌9705，其活性成分具有抑菌活性和较强的抗肿瘤活性，特别是对神经系统肿瘤具有选择性抑制作用；有关其进一步的分类鉴定、活性物质的化学结构及纯品对各种肿瘤细胞的GI值、抗菌谱还有待进一步研究。云南霉素(Yunnanmycin)[12-15]是从我国云南省关坪自然保护区土壤样品中分离得到的1株链霉菌(Streptomyces albulus 2321)产生的抗肿瘤活性物质，经理化性质与鉴别研究，确定云南霉素是新的胞嘧啶核苷类抗生素，其分子结构包括胞嘧啶、氨基己糖(酸)和肌氨酰丝氨酸二肽3部分。云南霉素在体外杀伤肿瘤细胞主要是通过引起细胞G/M期阻滞、S期抑制并诱导细胞凋亡来完成的。体内试验[14]表明，云南霉素对小鼠肝癌、结肠癌和肉瘤等有较显著的疗效。作为新的抗肿瘤抗生素，云南霉素有可能应用于肿瘤的治疗。, http://www.100md.com(王晓雷)
关键词：抗肿瘤抗生素 作用机制 药效 临床应用 分子靶点
[Abstract]Enedinye, glycopeptide ,anthracycline and other four kind of antibiotics are commonly used antitumor antibiotics, further research has been made to their action mechanism, effectiveness , clinical uses and development。new molecular target seeking, prodrugstudy, overcome to multidrug resistance should be the main points in further research.
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中图分类号：R979.14 文献标识码：B 文章编号：1672-5085(2007)4-0001-02
1 烯二炔类抗肿瘤抗生素
烯二炔(enedinye)类抗肿瘤抗生素，由放线菌产生，对多种肿瘤细胞均有强烈的杀伤作用，且作用迅速，是迄今发现的活性最强的抗肿瘤类抗生素[1-5] 。
1.1 烯二炔类抗肿瘤抗生素分子结构与抗肿瘤活性的关系
就目前已确定的几个结构而言，烯二炔类抗肿瘤抗生素可进一步分九元环烯二炔(NCS，kedar—cidin和CLO27)和十元环烯(Calicheamicins，Esperamicins和Dynemicins)2种类型，其结构均由蛋白质和发色基团2部分组成。烯二炔是这类抗生素共有的结构部分，是裂解DNA 的活性中心。九元环烯二炔类抗生素由蛋白质和发色基团以非共价键结合而成，呈水溶性，蛋白质和发色基团分别在分子稳定性和抗肿瘤活性中各司其职。
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十元环烯二炔类抗生素无蛋白质部分，其稳定性较九元环烯二炔类好，呈脂溶性。其是多组分物质，有Calicheamicins等7种组分；其结构包括1个烯二炔(活性中心，起“弹头”作用，裂解DNA)、1个低聚糖片段(携带“弹头”到达肿瘤细胞)和1个烯丙基三(四)硫化合物(激活装置，激活活性中心)等。
1.2 烯二炔类抗肿瘤抗生素的抗肿瘤活性
烯二炔类抗肿瘤抗生素对肿瘤细胞的杀伤作用浓度均在pg/ml 水平左右，其抗肿瘤活性较阿霉素强1000倍以上。
1.3 烯二炔类抗肿瘤抗生素在导向药物研制中的作用
目前，以单克隆抗体为载体的抗肿瘤导向药物研究已取得了重要进展，并且越来越受到医药研究者的高度重视。烯二炔类抗肿瘤抗生素对肿瘤细胞具有极强的杀伤作用，可用作高效“弹头”药物，其中。C1027因其强烈的细胞毒性，已成为抗肿瘤导向药物的首选“弹头”之一[6]。2000年，美国FDA批准的Mylotarg是由CD33分子的单抗与Calicheam—icin连接的偶联物，已获准用于治疗急性复发性髓性白血病[7] ，该偶联物对移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌均有显著疗效，尤其是对卵巢癌，其可使肿瘤完全消退[8]。
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2 糖肽类抗肿瘤抗生素
糖肽类抗肿瘤抗生素主要指博莱霉素(Bleomycin，BI M)族抗生素，包括博莱霉素(主要成分BLMA 2和BLMB2)、博安霉素(Boanmycin)、平阳霉素(Pingyangmycine )、博宁霉素和培洛霉素等。BLM 族抗生素的抗肿瘤作用机制可以解释为[9] ：BLM 进人体内后与Fe抖形成Bleomycin—Fe复合物，使氧分子形成氧自由基(包括超氧阴离子和羟基自由基)与DNA 的脱氧核糖反应，引发DNA降解、断链，阻止DNA复制，从而抑制肿瘤细胞DNA 的合成。在体内氧化酶的作用下，Bleomycin—Fe 2+可形成Bleomycin—Fe3+，后者在含巯基的化合物作用下可还原为前者，此循环作用可不断破坏肿瘤DNA的复制。
BLM 族抗生素对肿瘤细胞的毒性作用具有一定的选择性，同时其对正常细胞也有毒性。因此，若将BLM 族抗生素与单克隆抗体耦联，则能增加其对肿瘤细胞的选择性结合，增强其在体内的抗肿瘤作用。
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3 蒽环类抗肿瘤抗生素
蒽环类抗肿瘤抗生素的化学结构中均具有葸环，且环上还有1个以六元环为基础的侧链与1个氨基糖。继1957年分离到第1个葸环类抗肿瘤药物柔红霉素(Daunorubicin，DUR)不久，出现了第2代产品阿霉素(Adriamycin，ADM)。阿霉素自20世纪70年代进入临床试验以来，因具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞有效的显著特点，已成为蒽环类抗肿瘤药物的代表，临床上主要用于乳腺癌、恶性淋巴瘤、胃癌、肺癌等实体瘤的治疗。试验[10]研究证明，此类药物可与DNA 发生交叉联结，部分断开DNA 的双螺旋结构，与DNA 键合后可抑制DNA 聚合酶和核酸的合成。另外，蒽环类药物可稳定DNA酶和高二聚体拓扑异构酶Ⅱ的亚型结构，对DNA的双链结构有破坏作用。
4 苯并二吡咯类抗肿瘤抗生素
微生物来源的苯并二吡咯类抗肿瘤抗生素包括CC一1065，DUM—SA，Pyrindamycin和Gilvusmycin等4类共9个品种，其具有新颖的化学结构，可通过分子中独特的环丙烷基团与DNA发生特异性共价结合，使DNA链更加稳定，从而抑制其解旋以达到抗肿瘤的目的，是迄今为止抗肿瘤活性最强的抗生素之一。据报道，此类抗生素具有较强的生物活性和选择性。几乎对P388白血病都具有活性，是很有潜力的一类治疗白血病的药物。CC一1065对P388的活性是阿霉素的400倍，是放线菌素D的80倍。DUM—SA 抗P388活性是DUM 类药物中最强的，约是DUM—C的1O倍，是DUM—B 的近30倍；DUM 可抑制对阿霉素有耐药性的肿瘤细胞的生长[11]。
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5 核苷类抗肿瘤抗生素
核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药，在临床上受到了广泛关注，但有关核苷类抗肿瘤抗生素的报道并不多见。我国宋普球等[13]从四川省成都市郊区土壤中分离纯化得到1株放线菌，暂定名为放线菌9705，其活性成分具有抑菌活性和较强的抗肿瘤活性，特别是对神经系统肿瘤具有选择性抑制作用；有关其进一步的分类鉴定、活性物质的化学结构及纯品对各种肿瘤细胞的GI值、抗菌谱还有待进一步研究。云南霉素(Yunnanmycin)[12-15]是从我国云南省关坪自然保护区土壤样品中分离得到的1株链霉菌(Streptomyces albulus 2321)产生的抗肿瘤活性物质，经理化性质与鉴别研究，确定云南霉素是新的胞嘧啶核苷类抗生素，其分子结构包括胞嘧啶、氨基己糖(酸)和肌氨酰丝氨酸二肽3部分。云南霉素在体外杀伤肿瘤细胞主要是通过引起细胞G/M期阻滞、S期抑制并诱导细胞凋亡来完成的。体内试验[14]表明，云南霉素对小鼠肝癌、结肠癌和肉瘤等有较显著的疗效。作为新的抗肿瘤抗生素，云南霉素有可能应用于肿瘤的治疗。, http://www.100md.com(王晓雷)