促红细胞生成素抵抗的临床因素和对策(1)
[摘要] 临床上有许多因素会影响慢性肾脏病患者对于促红素治疗的敏感性，如铁缺乏、透析充分性等。了解这些因素并采取相应的措施，可以改善促红素抵抗现象，提高治疗肾性贫血的疗效，节约昂贵的医药资源。
关键词：促红细胞生成素抵抗 贫血 慢性肾脏病 透析
中图分类号：R556 文献标识码：B 文章编号：1672-5085(2007)5-0126-03
贫血仍然是造成慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者死亡和病情加重的主要原因之一[1]。而促红细胞生成素缺乏是造成CKD患者贫血的最常见因素[2],自从人重组促红细胞生成素(r-HuEPO, epoetin，以下简称促红素)于1986年应用于临床实践以来，已经成为贫血的CKD透析患者标准治疗的一部分，并且越来越多的应用于透析前的患者。有效的运用促红素治疗肾性贫血可以提高生存率，改善生活质量。
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然而在接受促红素治疗的患者当中，有相当大比例的人使用常规剂量难以纠正贫血或使用大剂量才能达到理想的血红蛋白水平即存在促红细胞生成素抵抗。为了提高临床疗效和节约昂贵的医药资源，应该了解影响对促红素敏感性和反应度的临床因素并且采取相应的措施。
1 促红细胞生成素抵抗的概念
大多数的慢性肾功能衰竭患者使用相对低剂量(50～150 IU/kg/week)的促红素即可达到目标血红蛋白值，然而有些患者，特别是透析患者(约占1/4)，需要较大剂量(>200 IU/kg/week)才能达到目标血红蛋白值，甚或存在难以纠正的贫血，此时称为促红细胞生成素抵抗或促红细胞生成素耐药。
2 常见临床因素和对策
2.1 铁缺乏
铁缺乏是导致促红素抵抗的最常见原因，尤其是在血液透析的病人当中[3]。约1/3的病人在刚开始透析时即被发现存在铁缺乏，而透析时血液的丢失又进一步加重铁存储的耗竭。
, 百拇医药
当开始促红素治疗时，由于红细胞生成增加、铁储存转移至新生的红细胞内，往往造成铁需求超过骨髓的供应。因此，补铁对于促红素治疗来说是首要的。正确的补铁需要监测铁存储并采用最有效的给药方式。最常用的监测指标有血清铁(可以反应铁存储)和转铁蛋白饱和度(用于评价血浆中铁循环的量)。并且根据转铁蛋白饱和度补充铁剂可以减少促红素用量[4]。
一般根据以上两项指标将铁缺乏分为绝对性的和功能性的二种类型。绝对性铁缺乏是指整个身体铁存储的耗竭，此时血清铁往往小于100μg/L。功能性铁缺乏是指虽然有足够的铁存储，但不能够迅速、足够地释放铁以满足骨髓造血的需求。此时血清铁往往正常或略高，但转铁蛋白饱和度小于20%，低色素红细胞计数大于10%。当给真性功能性铁缺乏患者静脉补铁时，血红蛋白浓度可以显著上升。
虽然口服补铁更为方便和便宜，但已经证明对于接受促红素治疗的患者来说往往是不够有效的，应该采用静脉补铁的方式。
, 百拇医药
2.2 促红素的给药方式
几项研究表明[5、6、7]：就每单位促红素产生的效应而言，皮下给药优于静脉给药，因此皮下给药较静脉给药可减少约14-25%的促红素用量，因此欧美国家都推荐皮下给药方式。一般在没有并发症的情况下，采用皮下给药方式的促红素剂量在100～150IU·kg-1·week-1即可升高血红蛋白并使其维持在目前推荐的11～13g/dl水平。
不过对于肥胖的病人来说，过多的皮下组织可能会限制皮下注射的促红素吸收从而减少生物利用度。
在给药的频率方面，根据药代动力学的研究，最佳给药的频率为一周2～3次。少数病人采用每周一次皮下注射的方式即可获得疗效。而每日给药的方式已经不被建议了。
3 与透析相关的因素
3.1 透析时间和方式
, 百拇医药
一般说来，刚开始透析的病人比已经透析一段时间的病人更易发生贫血。腹膜透析的病人因为在透析过程中很少产生血液丢失，他们的血红蛋白水平、铁存储都要高于血液透析的病人，因此比后者需要更少剂量的促红素。
导致腹透与血透两者贫血差异的其他因素还有非生物相容性的透析膜(液)、残余肾功能的程度。
3.2 透析充分性
1999年的一项报告显示[8]：较高的尿素清除率(urea reduction ratio，URR)与血红蛋白的增长呈线性相关。当URR上升10%时，可导致血红蛋白上升0.10 g/dl。
增加透析剂量可以加强对红细胞生成有抑制作用的中、小分子毒素的清除，从而增加对促红素的敏感性。然而，对于红细胞生成同样有抑制作用的大分子毒素只能通过使用多孔的透析膜来清除。
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3.3 透析用水的质量
用于配制透析液的水质量是非常关键的，化学和生物污染可以导致或加重肾性贫血，使促红素的需要量增加。已知的导致贫血的污染源有：铝、铅、铜、硝酸盐、氟、砷、锌、氯胺等[9]。
一项12个月的随机对照研究[10]表明使用无致热原的“超纯”透析液可以减少促红素的用量。
4 感染/炎症[11]
目前已知尿毒症本身是一个慢性炎症状态，或者存在感染时，由于免疫激活，骨髓中的微炎症因子释放增加，如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等，这些细胞因子可以阻抑促红素发挥效应。因此，应该积极治疗各种感染并发症和采用控制炎症状态的药物。
5 其它
5.1 性别、年龄和并发症
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英国的一项报告显示[12]接受促红素治疗的患者中女性(87%)略多于男性(77%)，并且治疗后女性所达到的血红蛋白水平低于男性0.25g/dl。高龄患者往往需要更高的剂量，但这个结论也许部分与高龄患者更倾向于采用血液透析而不是腹膜透析有关。并发症如血红蛋白病可以导致促红素难以纠正的贫血，并成为造成促红素抵抗的原因。
5.2 造血原料的缺乏
在使用促红素治疗肾性贫血时，除充分补充铁剂外，还应注意补充叶酸、维生素B12，以防止由于这些造血原料的缺乏而导致的促红素抵抗。
6 结语
许多因素可以影响患者对促红素的敏感性，有些因素是不可以改变的，如性别、年龄、透析的时间等。然而诸多其它的因素是可以改善的，如促红素和铁剂的给药方式、透析用水的质量、透析的充分性等，临床医师应该根据每个患者的不同情况给予个体化的治疗方案，以提高治疗肾性贫血的疗效，改善其生存质量。
, 百拇医药
参考文献
[1] Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD et al. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity and mortality in end-stage renal disease[J]. Am J Kidney Dis ,1996,28： 53–61
[2] Eschbach JW. The anemia of chronic renal failure： pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin[J]. Kidney Int ,1989,35： 134–148
[3] Parker PA, Izard MW, Maher JF. Therapy of iron deficiency anemia in patients on maitenance dialysis[J]. Nephron，1979，23： 181–186, 百拇医药(李华伟)
关键词：促红细胞生成素抵抗 贫血 慢性肾脏病 透析
中图分类号：R556 文献标识码：B 文章编号：1672-5085(2007)5-0126-03
贫血仍然是造成慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者死亡和病情加重的主要原因之一[1]。而促红细胞生成素缺乏是造成CKD患者贫血的最常见因素[2],自从人重组促红细胞生成素(r-HuEPO, epoetin，以下简称促红素)于1986年应用于临床实践以来，已经成为贫血的CKD透析患者标准治疗的一部分，并且越来越多的应用于透析前的患者。有效的运用促红素治疗肾性贫血可以提高生存率，改善生活质量。
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然而在接受促红素治疗的患者当中，有相当大比例的人使用常规剂量难以纠正贫血或使用大剂量才能达到理想的血红蛋白水平即存在促红细胞生成素抵抗。为了提高临床疗效和节约昂贵的医药资源，应该了解影响对促红素敏感性和反应度的临床因素并且采取相应的措施。
1 促红细胞生成素抵抗的概念
大多数的慢性肾功能衰竭患者使用相对低剂量(50～150 IU/kg/week)的促红素即可达到目标血红蛋白值，然而有些患者，特别是透析患者(约占1/4)，需要较大剂量(>200 IU/kg/week)才能达到目标血红蛋白值，甚或存在难以纠正的贫血，此时称为促红细胞生成素抵抗或促红细胞生成素耐药。
2 常见临床因素和对策
2.1 铁缺乏
铁缺乏是导致促红素抵抗的最常见原因，尤其是在血液透析的病人当中[3]。约1/3的病人在刚开始透析时即被发现存在铁缺乏，而透析时血液的丢失又进一步加重铁存储的耗竭。
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当开始促红素治疗时，由于红细胞生成增加、铁储存转移至新生的红细胞内，往往造成铁需求超过骨髓的供应。因此，补铁对于促红素治疗来说是首要的。正确的补铁需要监测铁存储并采用最有效的给药方式。最常用的监测指标有血清铁(可以反应铁存储)和转铁蛋白饱和度(用于评价血浆中铁循环的量)。并且根据转铁蛋白饱和度补充铁剂可以减少促红素用量[4]。
一般根据以上两项指标将铁缺乏分为绝对性的和功能性的二种类型。绝对性铁缺乏是指整个身体铁存储的耗竭，此时血清铁往往小于100μg/L。功能性铁缺乏是指虽然有足够的铁存储，但不能够迅速、足够地释放铁以满足骨髓造血的需求。此时血清铁往往正常或略高，但转铁蛋白饱和度小于20%，低色素红细胞计数大于10%。当给真性功能性铁缺乏患者静脉补铁时，血红蛋白浓度可以显著上升。
虽然口服补铁更为方便和便宜，但已经证明对于接受促红素治疗的患者来说往往是不够有效的，应该采用静脉补铁的方式。
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2.2 促红素的给药方式
几项研究表明[5、6、7]：就每单位促红素产生的效应而言，皮下给药优于静脉给药，因此皮下给药较静脉给药可减少约14-25%的促红素用量，因此欧美国家都推荐皮下给药方式。一般在没有并发症的情况下，采用皮下给药方式的促红素剂量在100～150IU·kg-1·week-1即可升高血红蛋白并使其维持在目前推荐的11～13g/dl水平。
不过对于肥胖的病人来说，过多的皮下组织可能会限制皮下注射的促红素吸收从而减少生物利用度。
在给药的频率方面，根据药代动力学的研究，最佳给药的频率为一周2～3次。少数病人采用每周一次皮下注射的方式即可获得疗效。而每日给药的方式已经不被建议了。
3 与透析相关的因素
3.1 透析时间和方式
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一般说来，刚开始透析的病人比已经透析一段时间的病人更易发生贫血。腹膜透析的病人因为在透析过程中很少产生血液丢失，他们的血红蛋白水平、铁存储都要高于血液透析的病人，因此比后者需要更少剂量的促红素。
导致腹透与血透两者贫血差异的其他因素还有非生物相容性的透析膜(液)、残余肾功能的程度。
3.2 透析充分性
1999年的一项报告显示[8]：较高的尿素清除率(urea reduction ratio，URR)与血红蛋白的增长呈线性相关。当URR上升10%时，可导致血红蛋白上升0.10 g/dl。
增加透析剂量可以加强对红细胞生成有抑制作用的中、小分子毒素的清除，从而增加对促红素的敏感性。然而，对于红细胞生成同样有抑制作用的大分子毒素只能通过使用多孔的透析膜来清除。
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3.3 透析用水的质量
用于配制透析液的水质量是非常关键的，化学和生物污染可以导致或加重肾性贫血，使促红素的需要量增加。已知的导致贫血的污染源有：铝、铅、铜、硝酸盐、氟、砷、锌、氯胺等[9]。
一项12个月的随机对照研究[10]表明使用无致热原的“超纯”透析液可以减少促红素的用量。
4 感染/炎症[11]
目前已知尿毒症本身是一个慢性炎症状态，或者存在感染时，由于免疫激活，骨髓中的微炎症因子释放增加，如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α等，这些细胞因子可以阻抑促红素发挥效应。因此，应该积极治疗各种感染并发症和采用控制炎症状态的药物。
5 其它
5.1 性别、年龄和并发症
, http://www.100md.com
英国的一项报告显示[12]接受促红素治疗的患者中女性(87%)略多于男性(77%)，并且治疗后女性所达到的血红蛋白水平低于男性0.25g/dl。高龄患者往往需要更高的剂量，但这个结论也许部分与高龄患者更倾向于采用血液透析而不是腹膜透析有关。并发症如血红蛋白病可以导致促红素难以纠正的贫血，并成为造成促红素抵抗的原因。
5.2 造血原料的缺乏
在使用促红素治疗肾性贫血时，除充分补充铁剂外，还应注意补充叶酸、维生素B12，以防止由于这些造血原料的缺乏而导致的促红素抵抗。
6 结语
许多因素可以影响患者对促红素的敏感性，有些因素是不可以改变的，如性别、年龄、透析的时间等。然而诸多其它的因素是可以改善的，如促红素和铁剂的给药方式、透析用水的质量、透析的充分性等，临床医师应该根据每个患者的不同情况给予个体化的治疗方案，以提高治疗肾性贫血的疗效，改善其生存质量。
, 百拇医药
参考文献
[1] Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD et al. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity and mortality in end-stage renal disease[J]. Am J Kidney Dis ,1996,28： 53–61
[2] Eschbach JW. The anemia of chronic renal failure： pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin[J]. Kidney Int ,1989,35： 134–148
[3] Parker PA, Izard MW, Maher JF. Therapy of iron deficiency anemia in patients on maitenance dialysis[J]. Nephron，1979，23： 181–186, 百拇医药(李华伟)