乙双吗啉治疗相关性急性白血病3例
中图分类号：R969.3文献标识码：B文章编号：1672-5085(2008)1-0135-02
牛皮癣又叫“银屑病”，是一种常见的慢性炎症性皮肤病，具有顽固性和易复发性的特点，其皮损特征是红色丘疹或斑块上覆盖有多层银白色鳞屑，控制牛皮癣的主要药物有乙双吗啉、白血宁、乙亚胺等。乙双吗啉是一种免疫抑制剂，能抑制DNA的合成，容易引发白血病，是一种极强烈的致白血病的细胞毒药物，它的潜伏期一般3个月到15年。此类药物治疗牛皮癣的依据是抑制表皮细胞增生的某个环节，虽然对牛皮癣有效，但副作用很大，可引起脱发、恶心、口腔溃疡。且对正常细胞的生长分裂破坏很大，特别是对肝细胞、骨髓细胞破坏更大且严重 ，破坏了人体正常的免疫功能，甚至诱发白血病，继而危及生命。国内报道用乙双吗啉治疗银屑病所致的继发白血病已超过几百例，乙双吗啉诱发的白血病多为早幼粒细胞白血病(M3)，由开始用乙双吗啉治疗银屑病至发生白血病的时间为12～96个月(平均30个月)，总剂量为40～400g(平均94g)。
我院近4年来收治了三例乙双吗啉治疗银屑病引起的相关性急性白血病，三例均为急性早幼粒细胞白血病(M3)，现报告如下：
例1 男 34岁 头晕乏力二十天，进行性加重伴活动后心悸气短，2002年4月8日收入院。既往银屑病病史三年，间断服“乙双吗啉、消银片、消银灵、青黛丸”等，银屑病一直未愈。查体：体温36.70C，脉搏80次/分，血压120/70mmHg，重度贫血貌，皮肤粘膜无出血点，周身皮肤广泛红色丘疹，覆盖厚厚银白色鳞屑，伴骚痒，浅表淋巴结不大，胸骨无叩痛，心肺无异常，肝脾不大。血常规：白细胞0.8×109/L，红细胞1.12×1012/L，血红蛋白41g/L，血小板34×109/L，早幼粒细胞14/40，中性分叶粒细胞2/40，中幼红细胞3/40，晚幼红细胞3/40，淋巴细胞18/40。骨髓：增生明显活跃， 早幼粒细胞85.5%，细胞含较多嗜天青颗粒，可见Auer小体，过氧化酶染色呈强阳性反应。纤维蛋白元定量1.23g/L，3P试验阳性。诊断：急性早幼粒细胞白血病(M3)。弥散性血管内凝血(DIC)。银屑病。治疗：维甲酸60mg/d，输注新鲜血浆及保肝支持治疗，诱导治疗第十二天，白细胞4.4×109/L，给DA方案(柔红霉素40mg/d1～3、阿糖胞苷150mg/d1～7)化疗，化疗期间合并肺炎，经抗炎治疗好转。维甲酸诱导治疗四周骨髓完全缓解，银屑病也完全消退。以后维甲酸与化疗交替治疗，一年后病人失访。
例2 男 46岁 间断齿龈出血半个月，发热两天，于2005年4月16日入院。患者银屑病病史二十余年，间断服用乙双吗啉、蒙药及藏药多年，银屑病一直未愈。查体：体温38.70C，脉搏80次/分，血压120/70mmHg，贫血貌，口腔粘膜多处溃疡及血泡，全身浅表淋巴结不肿大，周身皮肤散在出血点及瘀斑，周身广泛红色丘疹或斑块，上覆盖有多层银白色鳞屑，肝脾不大。血常规：白细胞7.4×109/L，红细胞2.41×1012/L，血红蛋白80g/L，血小板21×109/L，分类：早幼粒细胞65%，中性粒细胞11%，嗜酸性粒细胞1%，淋巴细胞23%。骨髓：增生极度活跃，早幼粒细胞93%，细胞含较多嗜天青颗粒，可见Auer小体，过氧化酶染色呈强阳性反应。纤维蛋白元定量1.32g/L，3P试验阳性。诊断：急性早幼粒细胞白血病(M3)。弥散性血管内凝血(DIC)。银屑病。治疗：维甲酸60mg/d，输注新鲜血浆及保肝支持治疗，诱导治疗第四天，DIC纠正，白细胞46.8×109/L，给羟基脲1.5～2.0g/d， HA(高三尖杉2mg/d1～7、阿糖胞苷50mg/d1～7)化疗，控制高白细胞综合征，诱导治疗第十天血常规： 白细胞93.3×109/L ，血红蛋白71g/L，血小板27×109/L ，病人出现头痛、烦躁、神志淡漠。头颅CT：颅内多发血肿。立即给甘露醇，甘油果糖，白蛋白脱水降颅压及保护脑细胞治疗，维甲酸减量40mg/d，根据病情输注浓缩血小板和浓缩红细胞。病程中5次出现脑疝，均抢救成功。经过四周的治疗，脑血肿完全吸收，骨髓完全缓解，银屑病完全消退，停维甲酸。以后定期阿糖胞苷、甲氨蝶呤、地塞米松三联鞘内注射，维甲酸、三氧化二砷与化疗交替治疗，现已无病生存一年余。
例3 男 28岁 乏力二周，鼻出血五天，2006年2月5日收入院。既往银屑病病史四年，曾服乙双吗啉一个月，间断服用多种中药及中成药三年，银屑病一直未愈。其父患有银屑病多年未愈。查体：体温36.80C，脉搏86次/分，血压110/70mmHg，贫血貌，全身浅表淋巴结不肿大，皮肤粘膜无出血点，周身皮肤散在红色丘疹或斑块，上覆盖有多层银白色鳞屑，心肺无异常，肝脾不大。血常规：白细胞5.33×109/L，红细胞1.93×1012/L，血红蛋白65g/L，血小板34×109/L，分类：早幼粒细胞83%，中性粒细胞3%，淋巴细胞14%。骨髓：增生极度活跃， 早幼粒细胞93%，细胞含较多嗜天青颗粒，可见Auer小体，过氧化酶染色呈强阳性反应。纤维蛋白元定量1.09g/L，3P试验阳性。诊断：急性早幼粒细胞白血病(M3)。弥散性血管内凝血(DIC)。银屑病。治疗：维甲酸40mg/d，三尖杉2mg/d，输注新鲜血浆及保肝支持治疗，诱导治疗第六天，DIC纠正，白细胞最高24.8×109/L， 诱导治疗第十四天白细胞2×109/L停用三尖杉，化疗期间合并肺炎，经抗炎治疗好转。维甲酸治疗四周骨髓完全缓解，银屑病也完全消退。以后维甲酸、三氧化二砷与化疗交替治疗，定期阿糖胞苷、甲氨蝶呤、地塞米松三联鞘内注射，病人骨髓完全缓解。
讨论 近十年来银屑病发病率有上升趋势，认为与工业污染和工作环境有关。牛皮癣虽不直接影响生命，但是由于其顽固性和易复发性的特点，多种因素可以诱发，目前尚无满意的治疗方法，多数只能达到近期疗效，但不能制止复发。对身体健康和身心健康有直接影响。银屑病流行病学调查报告显示，有家族遗传史者占32%，其遗传方式为常染色体显性遗传，其外显率占20%，有明显的季节性，多数患者病情在春季、冬季加重，夏季稍有缓解。全国总患病率为0.72‰，男性多于女性，北方多于南方，城市高于农村。初发年龄男性为20-39岁，女性为15-39岁为最多。乙双吗啉早在1985年就被世界卫生组织宣布为禁用药物。我国因种种原因，乙双吗啉目前还没有被列入禁药。20年来，乙双吗啉引起药物相关性白血病的报道越来越多。尽管国家没有将乙双吗啉列为禁药，但在正规的大医院，乙双吗啉早已被医生自觉禁用。有的治疗牛皮癣的专科医院表面上不再使用乙双吗啉，但因乙双吗啉治疗牛皮癣效果较好，这些医院或诊所会“改头换面”，将乙双吗啉混在自制的药物里给患者使用 。牛皮癣的诱发原因很多，只有患者在日常生活中多加注意，注意环境卫生，积极消除诱发因素如忌酒、忌辛辣、鱼虾、海味、羊肉等，慎防感冒、扁桃体发炎，患病要到正规医疗部门治疗，慎用有些控制性药物，减少复发机会。
维甲酸是维生素A的衍生物。维甲酸合用或不合用化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的CR率已高达92%～95%，其治疗牛皮癣的作用机制仍不清楚，人们发现细胞核有特异性的维甲酸受体及连结蛋白，进而可以影响细胞的分裂、复制、表皮细胞的分化，使表皮细胞恢复正常角化及正常分裂增殖状态。其中最常用于治疗银屑病的芳香维甲酸，如依曲替酯(Tigason，银屑灵)就对脓疱型银屑病有很好效果。维甲酸内服可以提高焦油、蒽林、皮质激素外用的效果，以及提高物理疗法和光化学疗法的疗效。该药主要用于严重银屑病的治疗。该3例患者服用维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病骨髓完全缓解的同时，银屑病也完全消退。
参考文献
[1] 张之南，沈悌 . 血液病诊断及疗效标准[M] . 北京：科学技术出版社， 1998：215～216.
[2] 邓家栋 .主编 . 临床血液学[M] . 上海科学技术出版社出版，2001：1317～1329., 百拇医药(张景云 王海峰 刘 玲 金艳芬)
牛皮癣又叫“银屑病”，是一种常见的慢性炎症性皮肤病，具有顽固性和易复发性的特点，其皮损特征是红色丘疹或斑块上覆盖有多层银白色鳞屑，控制牛皮癣的主要药物有乙双吗啉、白血宁、乙亚胺等。乙双吗啉是一种免疫抑制剂，能抑制DNA的合成，容易引发白血病，是一种极强烈的致白血病的细胞毒药物，它的潜伏期一般3个月到15年。此类药物治疗牛皮癣的依据是抑制表皮细胞增生的某个环节，虽然对牛皮癣有效，但副作用很大，可引起脱发、恶心、口腔溃疡。且对正常细胞的生长分裂破坏很大，特别是对肝细胞、骨髓细胞破坏更大且严重 ，破坏了人体正常的免疫功能，甚至诱发白血病，继而危及生命。国内报道用乙双吗啉治疗银屑病所致的继发白血病已超过几百例，乙双吗啉诱发的白血病多为早幼粒细胞白血病(M3)，由开始用乙双吗啉治疗银屑病至发生白血病的时间为12～96个月(平均30个月)，总剂量为40～400g(平均94g)。
我院近4年来收治了三例乙双吗啉治疗银屑病引起的相关性急性白血病，三例均为急性早幼粒细胞白血病(M3)，现报告如下：
例1 男 34岁 头晕乏力二十天，进行性加重伴活动后心悸气短，2002年4月8日收入院。既往银屑病病史三年，间断服“乙双吗啉、消银片、消银灵、青黛丸”等，银屑病一直未愈。查体：体温36.70C，脉搏80次/分，血压120/70mmHg，重度贫血貌，皮肤粘膜无出血点，周身皮肤广泛红色丘疹，覆盖厚厚银白色鳞屑，伴骚痒，浅表淋巴结不大，胸骨无叩痛，心肺无异常，肝脾不大。血常规：白细胞0.8×109/L，红细胞1.12×1012/L，血红蛋白41g/L，血小板34×109/L，早幼粒细胞14/40，中性分叶粒细胞2/40，中幼红细胞3/40，晚幼红细胞3/40，淋巴细胞18/40。骨髓：增生明显活跃， 早幼粒细胞85.5%，细胞含较多嗜天青颗粒，可见Auer小体，过氧化酶染色呈强阳性反应。纤维蛋白元定量1.23g/L，3P试验阳性。诊断：急性早幼粒细胞白血病(M3)。弥散性血管内凝血(DIC)。银屑病。治疗：维甲酸60mg/d，输注新鲜血浆及保肝支持治疗，诱导治疗第十二天，白细胞4.4×109/L，给DA方案(柔红霉素40mg/d1～3、阿糖胞苷150mg/d1～7)化疗，化疗期间合并肺炎，经抗炎治疗好转。维甲酸诱导治疗四周骨髓完全缓解，银屑病也完全消退。以后维甲酸与化疗交替治疗，一年后病人失访。
例2 男 46岁 间断齿龈出血半个月，发热两天，于2005年4月16日入院。患者银屑病病史二十余年，间断服用乙双吗啉、蒙药及藏药多年，银屑病一直未愈。查体：体温38.70C，脉搏80次/分，血压120/70mmHg，贫血貌，口腔粘膜多处溃疡及血泡，全身浅表淋巴结不肿大，周身皮肤散在出血点及瘀斑，周身广泛红色丘疹或斑块，上覆盖有多层银白色鳞屑，肝脾不大。血常规：白细胞7.4×109/L，红细胞2.41×1012/L，血红蛋白80g/L，血小板21×109/L，分类：早幼粒细胞65%，中性粒细胞11%，嗜酸性粒细胞1%，淋巴细胞23%。骨髓：增生极度活跃，早幼粒细胞93%，细胞含较多嗜天青颗粒，可见Auer小体，过氧化酶染色呈强阳性反应。纤维蛋白元定量1.32g/L，3P试验阳性。诊断：急性早幼粒细胞白血病(M3)。弥散性血管内凝血(DIC)。银屑病。治疗：维甲酸60mg/d，输注新鲜血浆及保肝支持治疗，诱导治疗第四天，DIC纠正，白细胞46.8×109/L，给羟基脲1.5～2.0g/d， HA(高三尖杉2mg/d1～7、阿糖胞苷50mg/d1～7)化疗，控制高白细胞综合征，诱导治疗第十天血常规： 白细胞93.3×109/L ，血红蛋白71g/L，血小板27×109/L ，病人出现头痛、烦躁、神志淡漠。头颅CT：颅内多发血肿。立即给甘露醇，甘油果糖，白蛋白脱水降颅压及保护脑细胞治疗，维甲酸减量40mg/d，根据病情输注浓缩血小板和浓缩红细胞。病程中5次出现脑疝，均抢救成功。经过四周的治疗，脑血肿完全吸收，骨髓完全缓解，银屑病完全消退，停维甲酸。以后定期阿糖胞苷、甲氨蝶呤、地塞米松三联鞘内注射，维甲酸、三氧化二砷与化疗交替治疗，现已无病生存一年余。
例3 男 28岁 乏力二周，鼻出血五天，2006年2月5日收入院。既往银屑病病史四年，曾服乙双吗啉一个月，间断服用多种中药及中成药三年，银屑病一直未愈。其父患有银屑病多年未愈。查体：体温36.80C，脉搏86次/分，血压110/70mmHg，贫血貌，全身浅表淋巴结不肿大，皮肤粘膜无出血点，周身皮肤散在红色丘疹或斑块，上覆盖有多层银白色鳞屑，心肺无异常，肝脾不大。血常规：白细胞5.33×109/L，红细胞1.93×1012/L，血红蛋白65g/L，血小板34×109/L，分类：早幼粒细胞83%，中性粒细胞3%，淋巴细胞14%。骨髓：增生极度活跃， 早幼粒细胞93%，细胞含较多嗜天青颗粒，可见Auer小体，过氧化酶染色呈强阳性反应。纤维蛋白元定量1.09g/L，3P试验阳性。诊断：急性早幼粒细胞白血病(M3)。弥散性血管内凝血(DIC)。银屑病。治疗：维甲酸40mg/d，三尖杉2mg/d，输注新鲜血浆及保肝支持治疗，诱导治疗第六天，DIC纠正，白细胞最高24.8×109/L， 诱导治疗第十四天白细胞2×109/L停用三尖杉，化疗期间合并肺炎，经抗炎治疗好转。维甲酸治疗四周骨髓完全缓解，银屑病也完全消退。以后维甲酸、三氧化二砷与化疗交替治疗，定期阿糖胞苷、甲氨蝶呤、地塞米松三联鞘内注射，病人骨髓完全缓解。
讨论 近十年来银屑病发病率有上升趋势，认为与工业污染和工作环境有关。牛皮癣虽不直接影响生命，但是由于其顽固性和易复发性的特点，多种因素可以诱发，目前尚无满意的治疗方法，多数只能达到近期疗效，但不能制止复发。对身体健康和身心健康有直接影响。银屑病流行病学调查报告显示，有家族遗传史者占32%，其遗传方式为常染色体显性遗传，其外显率占20%，有明显的季节性，多数患者病情在春季、冬季加重，夏季稍有缓解。全国总患病率为0.72‰，男性多于女性，北方多于南方，城市高于农村。初发年龄男性为20-39岁，女性为15-39岁为最多。乙双吗啉早在1985年就被世界卫生组织宣布为禁用药物。我国因种种原因，乙双吗啉目前还没有被列入禁药。20年来，乙双吗啉引起药物相关性白血病的报道越来越多。尽管国家没有将乙双吗啉列为禁药，但在正规的大医院，乙双吗啉早已被医生自觉禁用。有的治疗牛皮癣的专科医院表面上不再使用乙双吗啉，但因乙双吗啉治疗牛皮癣效果较好，这些医院或诊所会“改头换面”，将乙双吗啉混在自制的药物里给患者使用 。牛皮癣的诱发原因很多，只有患者在日常生活中多加注意，注意环境卫生，积极消除诱发因素如忌酒、忌辛辣、鱼虾、海味、羊肉等，慎防感冒、扁桃体发炎，患病要到正规医疗部门治疗，慎用有些控制性药物，减少复发机会。
维甲酸是维生素A的衍生物。维甲酸合用或不合用化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的CR率已高达92%～95%，其治疗牛皮癣的作用机制仍不清楚，人们发现细胞核有特异性的维甲酸受体及连结蛋白，进而可以影响细胞的分裂、复制、表皮细胞的分化，使表皮细胞恢复正常角化及正常分裂增殖状态。其中最常用于治疗银屑病的芳香维甲酸，如依曲替酯(Tigason，银屑灵)就对脓疱型银屑病有很好效果。维甲酸内服可以提高焦油、蒽林、皮质激素外用的效果，以及提高物理疗法和光化学疗法的疗效。该药主要用于严重银屑病的治疗。该3例患者服用维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病骨髓完全缓解的同时，银屑病也完全消退。
参考文献
[1] 张之南，沈悌 . 血液病诊断及疗效标准[M] . 北京：科学技术出版社， 1998：215～216.
[2] 邓家栋 .主编 . 临床血液学[M] . 上海科学技术出版社出版，2001：1317～1329., 百拇医药(张景云 王海峰 刘 玲 金艳芬)