191例慢性肝炎患者服用拉米夫定后乙型肝炎病毒YMDD变异的检测及分析
【中图分类号】R575.1
【文献标识码】B
【文章编号】1672-5085(2007)11-0022-03
【摘要】目的:慢性乙型肝炎患者服用拉米夫定后其乙型肝炎病毒YMDD的变异结果分析。方法:采用FQ-PCR技术检测临床血清或血浆样本中的乙型肝炎病毒DNA，并同时确定其基因为野生型(YMDD)或耐药突变型(YVDD YIDD)。结果：191例慢性肝炎患者中，有YMDD变异的81例，其中有69例患者服用过拉米夫定。结论：服用拉米夫定的患者其YMDD变异明显高于未服用拉米夫定的患者，二者差异有非常显著意义(P
由以上结果可以看出：服用拉米夫定的患者YMDD发生变异的机会明显高于进行常规治疗的患者，经卡方检验，X2=10.08，P[1]。拉米夫定的作用有：①降低HBV-DNA的浓度，②改善肝脏组织的病变，③可能阻断肝纤维化的进程，终止肝硬化的发展，④不受人种、病毒感染的模式、野生型或基因组前C区突变的影响，⑤可口服，副作用小。另外其抗HBV作用是可逆性的，去除药物后HBVDNA的量可再次升高。
, 百拇医药
YMDD区是病毒逆转录酶上高度保守和活性中心。在病毒复制中起着十分重要的作用。在长期服用拉米夫定等抗病毒类药物时，常常出现YMDD区的突变，并导致拉米夫定的耐药[2]。YMDD突变主要有两种类型：一是DNA聚合酶(逆转录酶)的第528位L-M(亮氨酸变为蛋氨酸)，同时第552位M-V(蛋氨酸变为缬氨酸)，即YVDD变异。二是第552位M-I(蛋氨酸变为缬氨酸)即YIDD变异。出现了YVDD或YIDD变异后拉米夫定对HBVDNA聚合酶的抑制常数明显增加，单纯YIDD变异时，对拉米夫定的耐药增加8倍，单纯YVDD变异时，耐药性增加19.6倍[1]。
本文所检测的191例慢性肝炎患者中有YMDD变异的共81例，其中服用拉米夫定的YMDD变异有69例，占总变异例数的85.12%，明显高于常规治疗的患者，说明拉米夫定的服用可引起YMDD的变异。从结果中还可以看出，HBV病毒的野生株与变异株可共同存在，并且YIDD变异与YVDD变异亦可同时存在；另外，在常规治疗的患者中，有12例也发生了YMDD变异，而且发生变异的患者年龄组较大，据推测可能是病毒在宿主体内长期存在，受到来自宿主长期的免疫压力而发生变异。另据报道[3]出现YMDD变异后的乙肝病毒，其复制活性下降约2～6倍，这可能是由于出现YMDD变异后的逆转录酶的活性也随之下降；还有，出现YMDD变异后HbeAg/抗Hbe的血清转换率较无YMDD变异的患者下降，但仍可出现血清学转换；部分患者在出现了YMDD变异后，会出现ALT和AST的上升，病情复发。但也有些患者在出现了YMDD变异后，仍保持肝功能正常。大量资料表明，发生YMDD变异后平均ALT水平高于变异前水平，但低于治疗前的基线水平。实验证明，在停止拉米夫定治疗后，YMDD变异株会自动逐渐消失，仍然恢复成野生株，并增加复制。
, http://www.100md.com
因此，对于服用拉米夫定，尤其是长期服用拉米夫定的患者，及时检查有无YMDD变异，对于其指导用药、观察预后等都有一定的临床指导意义。
参考文献
1 Toshihiko Kirishima，Takeshi Okanoue，Yukiko Daimon et al.Detection of YMDD mutant using a novel sensitive method in chronic liver disease type B patients before and during lamivudine treatment J Hepatology，2002，37：259~265
2 龙宝光.拉米夫定治疗慢性乙型性肝炎的进展.现代诊断与治疗，2000，11(4)
3 Chayama K、Suzuki Y、Kobayashi M，et al.Emergence and takeover of YMDD moyif mutant hepatitis B virus during long term lanivudine therapy and re-takeover by wold type after cessation of therapy(J).Hepatology，1998，27(6)：1711~1716
作者单位：266000 山东省青岛传染病医院, 百拇医药(张 萍 李晓斐 刘庆丽)
【文献标识码】B
【文章编号】1672-5085(2007)11-0022-03
【摘要】目的:慢性乙型肝炎患者服用拉米夫定后其乙型肝炎病毒YMDD的变异结果分析。方法:采用FQ-PCR技术检测临床血清或血浆样本中的乙型肝炎病毒DNA，并同时确定其基因为野生型(YMDD)或耐药突变型(YVDD YIDD)。结果：191例慢性肝炎患者中，有YMDD变异的81例，其中有69例患者服用过拉米夫定。结论：服用拉米夫定的患者其YMDD变异明显高于未服用拉米夫定的患者，二者差异有非常显著意义(P
由以上结果可以看出：服用拉米夫定的患者YMDD发生变异的机会明显高于进行常规治疗的患者，经卡方检验，X2=10.08，P[1]。拉米夫定的作用有：①降低HBV-DNA的浓度，②改善肝脏组织的病变，③可能阻断肝纤维化的进程，终止肝硬化的发展，④不受人种、病毒感染的模式、野生型或基因组前C区突变的影响，⑤可口服，副作用小。另外其抗HBV作用是可逆性的，去除药物后HBVDNA的量可再次升高。
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YMDD区是病毒逆转录酶上高度保守和活性中心。在病毒复制中起着十分重要的作用。在长期服用拉米夫定等抗病毒类药物时，常常出现YMDD区的突变，并导致拉米夫定的耐药[2]。YMDD突变主要有两种类型：一是DNA聚合酶(逆转录酶)的第528位L-M(亮氨酸变为蛋氨酸)，同时第552位M-V(蛋氨酸变为缬氨酸)，即YVDD变异。二是第552位M-I(蛋氨酸变为缬氨酸)即YIDD变异。出现了YVDD或YIDD变异后拉米夫定对HBVDNA聚合酶的抑制常数明显增加，单纯YIDD变异时，对拉米夫定的耐药增加8倍，单纯YVDD变异时，耐药性增加19.6倍[1]。
本文所检测的191例慢性肝炎患者中有YMDD变异的共81例，其中服用拉米夫定的YMDD变异有69例，占总变异例数的85.12%，明显高于常规治疗的患者，说明拉米夫定的服用可引起YMDD的变异。从结果中还可以看出，HBV病毒的野生株与变异株可共同存在，并且YIDD变异与YVDD变异亦可同时存在；另外，在常规治疗的患者中，有12例也发生了YMDD变异，而且发生变异的患者年龄组较大，据推测可能是病毒在宿主体内长期存在，受到来自宿主长期的免疫压力而发生变异。另据报道[3]出现YMDD变异后的乙肝病毒，其复制活性下降约2～6倍，这可能是由于出现YMDD变异后的逆转录酶的活性也随之下降；还有，出现YMDD变异后HbeAg/抗Hbe的血清转换率较无YMDD变异的患者下降，但仍可出现血清学转换；部分患者在出现了YMDD变异后，会出现ALT和AST的上升，病情复发。但也有些患者在出现了YMDD变异后，仍保持肝功能正常。大量资料表明，发生YMDD变异后平均ALT水平高于变异前水平，但低于治疗前的基线水平。实验证明，在停止拉米夫定治疗后，YMDD变异株会自动逐渐消失，仍然恢复成野生株，并增加复制。
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因此，对于服用拉米夫定，尤其是长期服用拉米夫定的患者，及时检查有无YMDD变异，对于其指导用药、观察预后等都有一定的临床指导意义。
参考文献
1 Toshihiko Kirishima，Takeshi Okanoue，Yukiko Daimon et al.Detection of YMDD mutant using a novel sensitive method in chronic liver disease type B patients before and during lamivudine treatment J Hepatology，2002，37：259~265
2 龙宝光.拉米夫定治疗慢性乙型性肝炎的进展.现代诊断与治疗，2000，11(4)
3 Chayama K、Suzuki Y、Kobayashi M，et al.Emergence and takeover of YMDD moyif mutant hepatitis B virus during long term lanivudine therapy and re-takeover by wold type after cessation of therapy(J).Hepatology，1998，27(6)：1711~1716
作者单位：266000 山东省青岛传染病医院, 百拇医药(张 萍 李晓斐 刘庆丽)