宫颈癌新辅助化疗的新进展(1)
【中图分类号】R711.74【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2008)04-0005-02
【摘要】宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，近年来，随着肿瘤化学治疗的基础与临床研究的迅速发展，宫颈癌的化学治疗越来越受到国内外学者的重视。本文对近年来国内外学者对宫颈癌新辅助化学治疗的临床研究进展进行文献综述。
【关键词】宫颈癌；新辅助化疗；新进展
宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，由于手术和放射治疗的应用，早期宫颈癌有较高的生存率,Ⅰb、Ⅱa期患者5年生存率约75%～90%，但是晚期宫颈癌或复发癌手术和放疗已无法进一步提高患者的生存率[1]。近年来，随着肿瘤化学治疗的基础与临床研究的迅速发展，宫颈癌的化学治疗越来越受到国内外学者的重视。本文对近年来国内外学者对宫颈癌新辅助化学治疗的临床研究进展进行文献综述。
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1 宫颈癌新辅助化疗的优点
宫颈癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy NACT)于1982年Frei首先提出，是指对外生型宫颈癌、宫颈局部肿块直径≥4cm及宫旁有浸润的患者，直接手术具有较大难度或不能彻底切除病灶，对此类患者在术前或放疗前进行2～3个疗程的化疗，然后再施行根治性手术或根治性放疗。给药途径可分为静脉化疗和动脉化疗。由于化疗药物在NACT中起到的主要是替代氧的作用，诱导乏氧细胞恢复有氧状态，增加射线的杀伤效力，而作用重点不是尽可能的杀死更多肿瘤细胞，故采用的是小剂量，辅助性地运用在放疗前、手术前，这便是新辅助化疗的原则[2]。
2 新辅助化疗的方案及疗效
2.1 术前新辅助静脉化疗：
对肿瘤巨大(≥4cm)的Ⅰb期或Ⅰb期以上或局部有转移的中晚期宫颈癌患者术前予化疗，以缩小肿瘤的体积和范围，消除亚临床转移，使原来无法手术的患者可行子宫根治术。通过化疗，达到以下目的[3]：①缩小瘤体，利于肿瘤的完整切除；②改善宫旁浸润程度，使分期下降；③降低癌细胞活力，减少术中播散及术后转移；④消灭亚临床病灶；⑤起到放疗增敏作用；⑥通过化疗，可客观评价肿瘤对化疗的反应，为患者术后的治疗提供依据。研究结果表明，NACT后手术与单纯手术比较，能显著提高患者的手术切除率，降低淋巴结转移，宫旁浸润、脉管癌栓等的比例，并能提高5年生存率，延长生存期[4]。目前的化疗方案以DDP、BLM为主，有效率为76%～100%，完全缓解率为11%～46%。Napolitano[5]报道的一项前瞻性随机临床试验显示，宫颈癌新辅助化疗提高了Ⅰb～Ⅱa期宫颈鳞癌的5年无瘤生存率，而总体生存率无显著提高。NACT的缺点是延迟了手术治疗时间，且毒副反应大。因此手术治疗在化疗后及时进行。于月成等[6]认为无论鳞癌还是腺癌化疗所取得的效果都是短暂的，应争取在最有利时机完成手术，否则可能会造成选择性耐药的肿瘤株获得生长机会，反而延误了手术治疗时机。由于目前Ⅲ期临床试验报道甚少，因此，其长期疗效还有待进一步大规模随机对照试验证实。
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近年，年轻子宫颈癌的发病率呈逐年上升趋势， 年轻患者多处于性活跃时期，巨块型肿瘤比例高，晚期患者多、预后差，治疗应遵循个体化和人性化原则[7]，尽量保留生育和女性内分泌功能。青年人宫颈癌的术前NACT对卵巢功能损伤较少，术中进行卵巢移位，卵巢保留对术后及放疗后的生活质量改善有十分重要作用；对希望保留生育功能，局部肿瘤<2cm的Ⅰb期患者，NACT后行宫颈根治术，可以减少降低癌细胞活力，消灭微转移灶，减少术中播散及术后转移。
2.2 放疗前新辅助静脉化疗：
一般认为，放疗前化疗可提高放射敏感性，优点为：①化疗可以缩小肿瘤，增加放疗敏感性；②化疗加放疗不耽搁治疗，不诱导交叉抗拒；③根治亚临床转移灶；④化疗加放疗的协同作用。目前，最常用的有放射增敏的化疗药物有顺铂、羟基脲、氟尿嘧啶等。 顺铂是一种广谱抗癌药，也是宫颈癌单一药物化疗中最有效药物之一，顺铂与放疗联合应用时，不仅对原发癌灶及远处微小转移灶有直接杀伤作用，还提高癌细胞放射敏感性，提高放射治疗的效果。 其增敏作用与下列因素有关：顺铂使癌细胞同步化在 G/S期，能抑制放射损伤细胞的修复能力，使乏氧细胞再氧合，增加对放射线的敏感性。 近年来又发现放射线能增加瘤细胞对铂的摄入，据分析可能与辐射使细胞膜通透性改变，增加细胞核DNA 与铂的结合，形成 DNA—ptadduct增加了辐射损伤效应。但许多临床研究发现放疗前的新辅助化疗并未给患者带来太多益处。目前已有9项随机临床试验表明，放疗前化疗与单纯放疗相比，不能提高生存率。Symonds KP对204例Ⅱb、Ⅲ、Ⅳa期宫颈癌进行多中心随机临床试验，一组于根治性放疗前给氨甲蝶呤及顺铂静脉化疗，一组单纯根治性放疗，肿瘤消失率：化疗组45%，放疗组33%；中位生存时间：化疗组125周，放疗组111周；3年生存率：化疗组47%，放疗组40%。两组比较差异无统计学意义。
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2.3 动脉插管新辅助化疗：
经过手术或穿刺针将导管送至有关动脉进行灌注抗癌药，包括阴部外动脉插管、股动脉穿刺置管术、腹壁下动脉插管等。常用化疗药物是DDP、BLM、5—FU等。 动脉插管化疗的优点在于将化疗药物直接注射到肿瘤的营养血管，提高肿瘤区的药物浓度，减少药物向正常组织扩散，从而提高疗效，减少副作用，治疗具有靶向性。药物直接到达靶器官时药物与血浆蛋白质结合率较静脉给药低的多， 药物效价可提高2～20倍， 疗效提高 4～10倍，药代动力学研究表明， 局部药物浓度增加 1 倍，杀伤肿瘤细胞的作用可增加 10 倍。近年又采用经皮股动脉超选择插管术，使化疗药物集中于肿瘤内及邻近组织， 有利于提高疗效，可以解除患者长期卧床的痛苦，减少了并发症的发生， 提高治疗效果。另外药物浓度较药物作用时间更为重要，因为大多数抗癌剂属浓度依赖型抗癌剂，具有“超剂量反应曲线”即药物浓度越高， 抗癌效果越好。关于灌注速度，有作者认为开始时灌注速度可稍快，当药物进入1/3 以后逐渐减慢， 灌注时间可以持续1小时以便达到提高局部药物浓度和增加药物与肿瘤的接触时间， 提高治疗效果。Yamakawa Y等动脉灌注顺铂加博来霉素加丝裂霉素C治疗Ⅰb～Ⅲb期宫颈癌，总缓解率73%，53%行子宫根治术，与未化疗组比较淋巴结转移、宫旁浸润、脉管浸润发生率低，差异有显著性，Ⅱ、Ⅲ期患者的5年生存率较对照组高。Benedetti—paniciP等对441例Ⅰb2～Ⅲ期宫颈鳞癌进行多中心随机对照Ⅲ期临床研究，一组动脉灌注铂类药物化疗后行子宫根治手术及盆腔淋巴结清扫术，一组单纯放疗，化疗加手术组患者5年58.9%生存率较单纯放疗组44.5%高，两组比较差异有显著性。
放疗前动脉灌注化疗与单纯放疗相比较，可以提高临床缓解率，但未能明显改善其5年生存率。33例Ⅲ、Ⅳ期宫颈鳞癌，18例放疗前予顺铂或卡铂动脉灌注化疗，15例单纯放疗，局部完全缓解率化疗加放疗组94%比放疗组67%高，2年和5年生存率化疗加放疗组为54.5%和44.4%，放疗组为74.5%和50%，两组差异无显著性。, 百拇医药(马宇毅)
【摘要】宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，近年来，随着肿瘤化学治疗的基础与临床研究的迅速发展，宫颈癌的化学治疗越来越受到国内外学者的重视。本文对近年来国内外学者对宫颈癌新辅助化学治疗的临床研究进展进行文献综述。
【关键词】宫颈癌；新辅助化疗；新进展
宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，由于手术和放射治疗的应用，早期宫颈癌有较高的生存率,Ⅰb、Ⅱa期患者5年生存率约75%～90%，但是晚期宫颈癌或复发癌手术和放疗已无法进一步提高患者的生存率[1]。近年来，随着肿瘤化学治疗的基础与临床研究的迅速发展，宫颈癌的化学治疗越来越受到国内外学者的重视。本文对近年来国内外学者对宫颈癌新辅助化学治疗的临床研究进展进行文献综述。
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1 宫颈癌新辅助化疗的优点
宫颈癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy NACT)于1982年Frei首先提出，是指对外生型宫颈癌、宫颈局部肿块直径≥4cm及宫旁有浸润的患者，直接手术具有较大难度或不能彻底切除病灶，对此类患者在术前或放疗前进行2～3个疗程的化疗，然后再施行根治性手术或根治性放疗。给药途径可分为静脉化疗和动脉化疗。由于化疗药物在NACT中起到的主要是替代氧的作用，诱导乏氧细胞恢复有氧状态，增加射线的杀伤效力，而作用重点不是尽可能的杀死更多肿瘤细胞，故采用的是小剂量，辅助性地运用在放疗前、手术前，这便是新辅助化疗的原则[2]。
2 新辅助化疗的方案及疗效
2.1 术前新辅助静脉化疗：
对肿瘤巨大(≥4cm)的Ⅰb期或Ⅰb期以上或局部有转移的中晚期宫颈癌患者术前予化疗，以缩小肿瘤的体积和范围，消除亚临床转移，使原来无法手术的患者可行子宫根治术。通过化疗，达到以下目的[3]：①缩小瘤体，利于肿瘤的完整切除；②改善宫旁浸润程度，使分期下降；③降低癌细胞活力，减少术中播散及术后转移；④消灭亚临床病灶；⑤起到放疗增敏作用；⑥通过化疗，可客观评价肿瘤对化疗的反应，为患者术后的治疗提供依据。研究结果表明，NACT后手术与单纯手术比较，能显著提高患者的手术切除率，降低淋巴结转移，宫旁浸润、脉管癌栓等的比例，并能提高5年生存率，延长生存期[4]。目前的化疗方案以DDP、BLM为主，有效率为76%～100%，完全缓解率为11%～46%。Napolitano[5]报道的一项前瞻性随机临床试验显示，宫颈癌新辅助化疗提高了Ⅰb～Ⅱa期宫颈鳞癌的5年无瘤生存率，而总体生存率无显著提高。NACT的缺点是延迟了手术治疗时间，且毒副反应大。因此手术治疗在化疗后及时进行。于月成等[6]认为无论鳞癌还是腺癌化疗所取得的效果都是短暂的，应争取在最有利时机完成手术，否则可能会造成选择性耐药的肿瘤株获得生长机会，反而延误了手术治疗时机。由于目前Ⅲ期临床试验报道甚少，因此，其长期疗效还有待进一步大规模随机对照试验证实。
, http://www.100md.com
近年，年轻子宫颈癌的发病率呈逐年上升趋势， 年轻患者多处于性活跃时期，巨块型肿瘤比例高，晚期患者多、预后差，治疗应遵循个体化和人性化原则[7]，尽量保留生育和女性内分泌功能。青年人宫颈癌的术前NACT对卵巢功能损伤较少，术中进行卵巢移位，卵巢保留对术后及放疗后的生活质量改善有十分重要作用；对希望保留生育功能，局部肿瘤<2cm的Ⅰb期患者，NACT后行宫颈根治术，可以减少降低癌细胞活力，消灭微转移灶，减少术中播散及术后转移。
2.2 放疗前新辅助静脉化疗：
一般认为，放疗前化疗可提高放射敏感性，优点为：①化疗可以缩小肿瘤，增加放疗敏感性；②化疗加放疗不耽搁治疗，不诱导交叉抗拒；③根治亚临床转移灶；④化疗加放疗的协同作用。目前，最常用的有放射增敏的化疗药物有顺铂、羟基脲、氟尿嘧啶等。 顺铂是一种广谱抗癌药，也是宫颈癌单一药物化疗中最有效药物之一，顺铂与放疗联合应用时，不仅对原发癌灶及远处微小转移灶有直接杀伤作用，还提高癌细胞放射敏感性，提高放射治疗的效果。 其增敏作用与下列因素有关：顺铂使癌细胞同步化在 G/S期，能抑制放射损伤细胞的修复能力，使乏氧细胞再氧合，增加对放射线的敏感性。 近年来又发现放射线能增加瘤细胞对铂的摄入，据分析可能与辐射使细胞膜通透性改变，增加细胞核DNA 与铂的结合，形成 DNA—ptadduct增加了辐射损伤效应。但许多临床研究发现放疗前的新辅助化疗并未给患者带来太多益处。目前已有9项随机临床试验表明，放疗前化疗与单纯放疗相比，不能提高生存率。Symonds KP对204例Ⅱb、Ⅲ、Ⅳa期宫颈癌进行多中心随机临床试验，一组于根治性放疗前给氨甲蝶呤及顺铂静脉化疗，一组单纯根治性放疗，肿瘤消失率：化疗组45%，放疗组33%；中位生存时间：化疗组125周，放疗组111周；3年生存率：化疗组47%，放疗组40%。两组比较差异无统计学意义。
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2.3 动脉插管新辅助化疗：
经过手术或穿刺针将导管送至有关动脉进行灌注抗癌药，包括阴部外动脉插管、股动脉穿刺置管术、腹壁下动脉插管等。常用化疗药物是DDP、BLM、5—FU等。 动脉插管化疗的优点在于将化疗药物直接注射到肿瘤的营养血管，提高肿瘤区的药物浓度，减少药物向正常组织扩散，从而提高疗效，减少副作用，治疗具有靶向性。药物直接到达靶器官时药物与血浆蛋白质结合率较静脉给药低的多， 药物效价可提高2～20倍， 疗效提高 4～10倍，药代动力学研究表明， 局部药物浓度增加 1 倍，杀伤肿瘤细胞的作用可增加 10 倍。近年又采用经皮股动脉超选择插管术，使化疗药物集中于肿瘤内及邻近组织， 有利于提高疗效，可以解除患者长期卧床的痛苦，减少了并发症的发生， 提高治疗效果。另外药物浓度较药物作用时间更为重要，因为大多数抗癌剂属浓度依赖型抗癌剂，具有“超剂量反应曲线”即药物浓度越高， 抗癌效果越好。关于灌注速度，有作者认为开始时灌注速度可稍快，当药物进入1/3 以后逐渐减慢， 灌注时间可以持续1小时以便达到提高局部药物浓度和增加药物与肿瘤的接触时间， 提高治疗效果。Yamakawa Y等动脉灌注顺铂加博来霉素加丝裂霉素C治疗Ⅰb～Ⅲb期宫颈癌，总缓解率73%，53%行子宫根治术，与未化疗组比较淋巴结转移、宫旁浸润、脉管浸润发生率低，差异有显著性，Ⅱ、Ⅲ期患者的5年生存率较对照组高。Benedetti—paniciP等对441例Ⅰb2～Ⅲ期宫颈鳞癌进行多中心随机对照Ⅲ期临床研究，一组动脉灌注铂类药物化疗后行子宫根治手术及盆腔淋巴结清扫术，一组单纯放疗，化疗加手术组患者5年58.9%生存率较单纯放疗组44.5%高，两组比较差异有显著性。
放疗前动脉灌注化疗与单纯放疗相比较，可以提高临床缓解率，但未能明显改善其5年生存率。33例Ⅲ、Ⅳ期宫颈鳞癌，18例放疗前予顺铂或卡铂动脉灌注化疗，15例单纯放疗，局部完全缓解率化疗加放疗组94%比放疗组67%高，2年和5年生存率化疗加放疗组为54.5%和44.4%，放疗组为74.5%和50%，两组差异无显著性。, 百拇医药(马宇毅)