多模式影像评估指导静脉溶栓的研究进展(1)
卒中位居我国居民致死致残病因首位，其中缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)约占患病人群的80%。在时间窗内达到缺血组织的有效复灌是成功治疗AIS的关键，其中静脉溶栓的有效性和安全性最为肯定。
目前，国内外报道的rt-PA静脉溶栓率在1.6%～20.0%，提示全球范围内大多数地区的静脉溶栓率仍低，因此合理筛选静脉溶栓可获益人群是提高静脉溶栓率的突破点。研究显示，在发病4.5小时内静脉溶栓的患者中，通过多模式影像获取的核心梗死体积以及侧支水平对远期预后的预测能力要优于发病到溶栓时间、基线NIHSS评分以及年龄，揭示了溶栓前评估“组织窗”的有效性。一项针对弥散和灌注成像评估脑卒中临床试验(the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution，DEFUSE)和磁共振平面回波序列溶栓评估研究(The echoplanar imaging thrombolytic evaluation trial，EPITHET)的事后分析显示，rt-PA静脉溶栓对发病3h～6h且达到影像不匹配者的梗死体积进展以及缺血脑组织的复灌程度有明显改善。最新的前瞻性研究对发病4.5h～24.0h的AIS患者进行多模式影像学评估发现，与未达到不匹配或达到不匹配但未溶栓的患者相比，达到不匹配且接受替奈普酶静脉溶栓者的缺血半暗带挽救量更高，安全性则无差异。因此，应用多模式影像或可突破“时间窗”对静脉溶栓应用的限制，成为合理化筛选静脉溶栓获益人群及提高溶栓率的有效方法。
, 百拇医药
一、缺血半暗带与梗死核心区
利用灌注影像识别缺血半暗带来指导静脉溶栓治疗是基于缺血半暗带理论的临床验证，因此早期灌注影像在卒中领域的研究内容主要集中在如何准确识别缺血半暗带和核心梗死区。21世纪初流行的磁共振灌注加权成像(perfusion weighted imaging，PWI)/弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)不匹配在DEFUSE和EPITHET试验中进行了验证，研究发现剩余函数达峰时间(time to maximum of tissue residue function，Tmax)>6s的区域与缺血组织最终的梗死体积最相符，因此用Tmax>6s来定义脑血流低灌注的区域，并且证明PWI/DWI不匹配达到1.2的人可以在静脉溶栓中获益。针对中国AIS人群的研究结果也同样证实PWI上Tmax>6s是定义缺血半暗带的最佳阈值。
由于MR扫描时间长，近年来国内外卒中中心开始转向用扫描相对快速的CTP来替代DWI/PWI界定缺血半暗带和梗死核心区。对于核心梗死区阈值，Campbell等研究发现，相对脑血流(relative cerebral blood flow，rCBF)低于30%的区域与最终梗死体积最为匹配。Yu等分析中国人群的CTP数据后发现了基本一致的结论。而对于缺血半暗带的灌注参数阈值，目前研究认为延迟时间(delay time，DT)对于缺血半暗带的估计优于Tmax，理由是Tmax是由组织浓度曲线、CBF等参数通过去卷积的算法计算得到的参数，其本身并没有明显的生理意义，并且会受到动脉延迟和不同算法的影响，而DT较Tmax可以更加准确地反映碘造影剂流过组织的生理过程。Yu等在中国AIS人群中发现，DT>3s作为缺血半暗带的阈值最为准确。
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目前虽然大多数卒中中心具备卒中超早期灌注扫描的配置，但对于重建后如何量化和评估灌注图仍然存在困难。为解决这一问题，斯坦福大学开发了能够快速且自动化分析灌注图像的RAPID软件，该软件因能够根据阈值呈现低灌注区、核心梗死区以及不匹配比值，从而能够指导溶栓决策，并在近年诸如EXTEND-IV等血管内治疗的临床试验中推广应用。
二、皮质脊髓束损伤
将AIS患者的灌注影像与标准脑的皮质脊髓束走形配准后得到的皮质脊髓束损伤情况，可以用来观察AIS患者是否存在运动功能受损并用来指导远期的康复治疗。Feng等结合AIS患者急性期的T1像和DWI来预测远期运动功能缺失，结果发现所有皮质脊髓束损伤体积≥7mL的患者其卒中后3个月的远期运动功能预后不良。Zhou等通过整合DWI和PWI信息，在76例接受静脉溶栓的急性脑梗死患者中发现，与皮质脊髓束区域无低灌注或者已经存在梗死的患者相比，该区域存在低灌但无梗死的患者更能够从静脉溶栓中获益，且这一类患者往往梗死体积很小。该结果为小梗死的静脉溶栓治疗提供证据支持，并提示静脉溶栓前应该关注皮质脊髓束的损伤。
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三、侧支循环
动脉闭塞后，惟一能够维持缺血半暗带存活的血供来自于颅内的侧支循环，大量研究证实侧支循环对静脉溶栓治疗效果有重要影响。近年逐渐采用无创影像学模式替代数字血管造影(digital subtraction angiography，DSA)观察软脑膜侧支水平。最为经典的侧支评估方法是基于单时相CT血管成像(computer topography angiography，CTA)建立的区域软脑膜侧支评分(regional leptomeningeal score，rLMCs)。但是由于单时相CTA缺少动态信息，因此无法评估侧支血流的速度和实际供应范围。灌注影像因为具有时间空间分辨率而具有与DSA一样动态评估侧支结构的能力，是目前评估侧支水平的理想模式。
基于PWI来评价侧支循环的方法较少。2013年Campbell等将再灌注治疗前后两次PWI影像模拟DSA并进行分析比较发现，侧支水平是动态变化的，而且会出现衰竭。侧支衰竭可对应较大的梗死体积进展和严重的组织低灌注。此外，2014年Kim等根据PWI发表了首个以金标准DSA为参考建立的侧支综合水平评价系统。尽管如此，该方法由于涉及的PWI重建方法学较为复杂，导致其临床可行性较低。Zhang等利用PWI重建时自动生成的时间衰减曲线观察到，对比健测和患侧半球的造影剂到达外侧裂的时间延迟所反映的侧支充盈速度能够预测静脉溶栓24小时后的再通。而实现再通后，侧支充盈速度慢的患者比侧支快者更容易出现出血转化。由于时间衰减曲线能够在任何具备扫描PWI条件的MR数据后处理平台获得，因此该方法较其他基于PWI的方法更易在静脉溶栓前执行。基于CTP获取的侧支循环信息主要有两种模式：基于全脑CTP重建的4D-CTA和多相CTP。Menon等采用全脑CTP重建的4D-CTA评估侧支水平发现，与传统的DSA图像相比，4D-CTA可实现观察到全脑所有血管区域的软脑膜灌注情况。此外，rLMC的方法也被巧妙移植到CTP中来。Zhang等在4D-CTA上发现软脑膜侧支的动脉高峰期(peak phase)和全时相融合像(tMIP)的rLMC评分都与临床结局相关。tMIP能捕捉造影剂代谢的整个过程，从而能最为全面地显示软脑膜侧支的分布范围，而在动脉曲线的高峰期比较缺血半球和非患侧半球的血管分布能反映侧支血流的速度，从而能够对侧支水平进行综合评估。另外一种多时相CTP技术是在核心梗死区小但大血管闭塞的血管内治疗临床试验(endovascular treatment for small core and proximal occlusion ischemic stroke，ESCAPE)中提出，用于前瞻性评估侧支水平从而筛选出更适宜接受再灌注治疗的可获益人群。这种扫描模式虽然具有快速、易于应用、辐射少、造影剂量少、不需要后处理等优点，但是也有一些學者将这种模式比喻为“身着比基尼”，质疑在安全剂量下，如果能够快速获得信息更为全面的全脑全时相CTA，是否真的有必要如此节约扫描时间和造影剂剂量。另外ESCAPE的扫描方法可能不易推广，因为对于如何定义扫描的早中晚期仍具有不确定性，而因此对于如何准时采集到预想的影像学信息存在困难。, 百拇医药(张圣 楼敏)
目前，国内外报道的rt-PA静脉溶栓率在1.6%～20.0%，提示全球范围内大多数地区的静脉溶栓率仍低，因此合理筛选静脉溶栓可获益人群是提高静脉溶栓率的突破点。研究显示，在发病4.5小时内静脉溶栓的患者中，通过多模式影像获取的核心梗死体积以及侧支水平对远期预后的预测能力要优于发病到溶栓时间、基线NIHSS评分以及年龄，揭示了溶栓前评估“组织窗”的有效性。一项针对弥散和灌注成像评估脑卒中临床试验(the diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution，DEFUSE)和磁共振平面回波序列溶栓评估研究(The echoplanar imaging thrombolytic evaluation trial，EPITHET)的事后分析显示，rt-PA静脉溶栓对发病3h～6h且达到影像不匹配者的梗死体积进展以及缺血脑组织的复灌程度有明显改善。最新的前瞻性研究对发病4.5h～24.0h的AIS患者进行多模式影像学评估发现，与未达到不匹配或达到不匹配但未溶栓的患者相比，达到不匹配且接受替奈普酶静脉溶栓者的缺血半暗带挽救量更高，安全性则无差异。因此，应用多模式影像或可突破“时间窗”对静脉溶栓应用的限制，成为合理化筛选静脉溶栓获益人群及提高溶栓率的有效方法。
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一、缺血半暗带与梗死核心区
利用灌注影像识别缺血半暗带来指导静脉溶栓治疗是基于缺血半暗带理论的临床验证，因此早期灌注影像在卒中领域的研究内容主要集中在如何准确识别缺血半暗带和核心梗死区。21世纪初流行的磁共振灌注加权成像(perfusion weighted imaging，PWI)/弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)不匹配在DEFUSE和EPITHET试验中进行了验证，研究发现剩余函数达峰时间(time to maximum of tissue residue function，Tmax)>6s的区域与缺血组织最终的梗死体积最相符，因此用Tmax>6s来定义脑血流低灌注的区域，并且证明PWI/DWI不匹配达到1.2的人可以在静脉溶栓中获益。针对中国AIS人群的研究结果也同样证实PWI上Tmax>6s是定义缺血半暗带的最佳阈值。
由于MR扫描时间长，近年来国内外卒中中心开始转向用扫描相对快速的CTP来替代DWI/PWI界定缺血半暗带和梗死核心区。对于核心梗死区阈值，Campbell等研究发现，相对脑血流(relative cerebral blood flow，rCBF)低于30%的区域与最终梗死体积最为匹配。Yu等分析中国人群的CTP数据后发现了基本一致的结论。而对于缺血半暗带的灌注参数阈值，目前研究认为延迟时间(delay time，DT)对于缺血半暗带的估计优于Tmax，理由是Tmax是由组织浓度曲线、CBF等参数通过去卷积的算法计算得到的参数，其本身并没有明显的生理意义，并且会受到动脉延迟和不同算法的影响，而DT较Tmax可以更加准确地反映碘造影剂流过组织的生理过程。Yu等在中国AIS人群中发现，DT>3s作为缺血半暗带的阈值最为准确。
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目前虽然大多数卒中中心具备卒中超早期灌注扫描的配置，但对于重建后如何量化和评估灌注图仍然存在困难。为解决这一问题，斯坦福大学开发了能够快速且自动化分析灌注图像的RAPID软件，该软件因能够根据阈值呈现低灌注区、核心梗死区以及不匹配比值，从而能够指导溶栓决策，并在近年诸如EXTEND-IV等血管内治疗的临床试验中推广应用。
二、皮质脊髓束损伤
将AIS患者的灌注影像与标准脑的皮质脊髓束走形配准后得到的皮质脊髓束损伤情况，可以用来观察AIS患者是否存在运动功能受损并用来指导远期的康复治疗。Feng等结合AIS患者急性期的T1像和DWI来预测远期运动功能缺失，结果发现所有皮质脊髓束损伤体积≥7mL的患者其卒中后3个月的远期运动功能预后不良。Zhou等通过整合DWI和PWI信息，在76例接受静脉溶栓的急性脑梗死患者中发现，与皮质脊髓束区域无低灌注或者已经存在梗死的患者相比，该区域存在低灌但无梗死的患者更能够从静脉溶栓中获益，且这一类患者往往梗死体积很小。该结果为小梗死的静脉溶栓治疗提供证据支持，并提示静脉溶栓前应该关注皮质脊髓束的损伤。
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三、侧支循环
动脉闭塞后，惟一能够维持缺血半暗带存活的血供来自于颅内的侧支循环，大量研究证实侧支循环对静脉溶栓治疗效果有重要影响。近年逐渐采用无创影像学模式替代数字血管造影(digital subtraction angiography，DSA)观察软脑膜侧支水平。最为经典的侧支评估方法是基于单时相CT血管成像(computer topography angiography，CTA)建立的区域软脑膜侧支评分(regional leptomeningeal score，rLMCs)。但是由于单时相CTA缺少动态信息，因此无法评估侧支血流的速度和实际供应范围。灌注影像因为具有时间空间分辨率而具有与DSA一样动态评估侧支结构的能力，是目前评估侧支水平的理想模式。
基于PWI来评价侧支循环的方法较少。2013年Campbell等将再灌注治疗前后两次PWI影像模拟DSA并进行分析比较发现，侧支水平是动态变化的，而且会出现衰竭。侧支衰竭可对应较大的梗死体积进展和严重的组织低灌注。此外，2014年Kim等根据PWI发表了首个以金标准DSA为参考建立的侧支综合水平评价系统。尽管如此，该方法由于涉及的PWI重建方法学较为复杂，导致其临床可行性较低。Zhang等利用PWI重建时自动生成的时间衰减曲线观察到，对比健测和患侧半球的造影剂到达外侧裂的时间延迟所反映的侧支充盈速度能够预测静脉溶栓24小时后的再通。而实现再通后，侧支充盈速度慢的患者比侧支快者更容易出现出血转化。由于时间衰减曲线能够在任何具备扫描PWI条件的MR数据后处理平台获得，因此该方法较其他基于PWI的方法更易在静脉溶栓前执行。基于CTP获取的侧支循环信息主要有两种模式：基于全脑CTP重建的4D-CTA和多相CTP。Menon等采用全脑CTP重建的4D-CTA评估侧支水平发现，与传统的DSA图像相比，4D-CTA可实现观察到全脑所有血管区域的软脑膜灌注情况。此外，rLMC的方法也被巧妙移植到CTP中来。Zhang等在4D-CTA上发现软脑膜侧支的动脉高峰期(peak phase)和全时相融合像(tMIP)的rLMC评分都与临床结局相关。tMIP能捕捉造影剂代谢的整个过程，从而能最为全面地显示软脑膜侧支的分布范围，而在动脉曲线的高峰期比较缺血半球和非患侧半球的血管分布能反映侧支血流的速度，从而能够对侧支水平进行综合评估。另外一种多时相CTP技术是在核心梗死区小但大血管闭塞的血管内治疗临床试验(endovascular treatment for small core and proximal occlusion ischemic stroke，ESCAPE)中提出，用于前瞻性评估侧支水平从而筛选出更适宜接受再灌注治疗的可获益人群。这种扫描模式虽然具有快速、易于应用、辐射少、造影剂量少、不需要后处理等优点，但是也有一些學者将这种模式比喻为“身着比基尼”，质疑在安全剂量下，如果能够快速获得信息更为全面的全脑全时相CTA，是否真的有必要如此节约扫描时间和造影剂剂量。另外ESCAPE的扫描方法可能不易推广，因为对于如何定义扫描的早中晚期仍具有不确定性，而因此对于如何准时采集到预想的影像学信息存在困难。, 百拇医药(张圣 楼敏)