羟丙基-β-环糊精在药剂学中的应用与研究
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摘要：综述羟丙基-β-环糊精的特性、优势以及近年来在药剂学中的应用和研究进展。
关键词：羟丙基-β-环糊精；增溶；稳定性；安全性
中图分类号：R914文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)04-0047-04
Research and Application of Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in Pharmaceutics
WANG Ya-nan1, WANG Hong-quan2, DOU Yuan-yuan2
(1. Institute for Drug and Instrument Control of PLA, Beijing 100071, China; 2. Institute of Microbiology and Epidemiology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China)
Abstract：This article reviews the characteristics, superiority, application and advancement of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in pharmaceutics for the past few years.
Key words：hydroxypropyl-beta-cyclodextrin; solubilization; stability; safety
环糊精于1891年发现，1953年其包合物的第一项专利问世，现已广泛应用于食品、医药、化妆品、农业等方面。由于其特殊的结构形态，环糊精被称为分子胶囊，以其分子水平上包含各种活性成分并赋予新的理化特性而著称于世。尤其在药物制剂方面，环糊精的应用引起了广泛的关注。常见的环糊精有α-，β-，γ-3种，其中β-环糊精应用较多，是医药等诸多行业的良好包埋剂。主要作用是提高药物溶解度，改善稳定性和增加生物利用度，还可将液体药物转制为微晶粉末，阻止药-药及药-添加剂间的相互作用，降低胃肠道或眼睛刺激性，减少或消除不愉快气味等[1]。虽然β-环糊精有多种作用，但在应用上有局限性，经过化学修饰后，β-环糊精的理化性质将会更加突出。
羟丙基-β-环糊精(hydroxypropy-β-cyclodextrin，HP-β-CD)是β-环糊精经化学修饰合成所得，是β-环糊精与1,2-环氧丙烷缩合而成的亲水性衍生物。β-环糊精R1，R2和R3上的羟基被羟丙基随机取代，生成2-HP-β-CD、2,3-HP-β-CD、2,6-HP-β-CD及2,3,6-HP-β-CD等同系物。通过对β-环糊精的羟丙基化，破坏其分子内氢键，显著提高了水溶性[2]，溶解度可提高25~50倍。HP-β-CD是近年有关制备方法、毒理试验、应用范围研究得比较透彻的β-环糊精衍生物之一。HP-β-CD不但对许多化合物具有良好的包合作用，提高被包合物的稳定性，而且具有水溶性高和在生物体内提高被包络药物的释放速度和生物利用度的作用。它的空穴深度大，表面活性强，应用范围更广，适用于β-环糊精不能适用的场合。
HP-β-CD是在β-环糊精的R1，R2和R3位的羟基被羟丙基取代生成的羟烷基化衍生物。由于反应条件不同，羟丙基取代的位置不同，可形成多种同系物。通过取代反应制成的HP-β-CD可使羟基数减少，水溶性提高。但有报道[3]称分子中2/3以上的羟基被取代时，水溶性反而下降。
β-环糊精中的羟基被羟丙基取代后，生成的HP-β-CD除了分子不具有还原性，对热和光稳定，可耐受80 ℃和4 500 lx光照10 d，其水溶液可热压灭菌，在碱性介质中稳定，对强酸不稳定，能被强酸分解，具有分子包络作用以及对人无毒等特点外，还有与β-环糊精不同的特点。如HP-β-CD在常温下水溶性很高，一般超过50%，所以，它在醇水溶液中不能结晶；HP-β-CD与β-环糊精对被包络物质的选择有所不同，对某些物质包络的分子比例可能有改变；HP-β-CD在人体内基本上不被分解代谢，也不累积，口服HP-β-CD绝大部分随粪便排出体外，非肠道给药基本上全部随尿液排出体外；HP-β-CD在生物体内可以促使被包络物质迅速释放；HP-β-CD比β-环糊精或其他衍生物(如甲基化-β-环糊精)的表面活性低，溶血活性低，使用更安全。此外，HP-β-CD是收集到的安全性资料最为广泛，且无副作用的一种药物辅料。
2HP-β-CD在药剂学上的应用
2.1增加难溶性药物的水溶性
HP-β-CD在水中易溶，室温下溶解度一般大于50 g/100 mL，甚至可达到80 g/100 mL以上。当浓度小于40%时，流动性好，黏度不大。用于制药工业可提高药物的溶解度，无须使用有机溶剂、表面活性剂和脂类。难溶性药物用它包络后能显著增加水溶性。药物与HP-β-CD形成复合物后，其浓度的增加与HP-β-CD浓度增加呈线性关系。
何仲贵等[4]研究了用β-环糊精及HP-β-CD对布洛芬的包合增溶作用，结果表明，HP-β-CD可提高布洛芬溶解度约700倍，而β-环糊精只能提高10倍左右，可见HP-β-CD是难溶性药物较理想的增溶剂。双氢青蒿素和蒿甲醚不溶于水，用HP-β-CD包合后，其溶解度可达到粉针剂的要求。地高辛在水中的溶解度是0.07 mg/mL，在50%的HP-β-CD溶液中增加到68 mg/mL。
在实际工作中，很多难溶性药物呈pH依赖性，因此，在考虑HP-β-CD对药物增溶的同时，还需考虑pH因素的影响。施洁明等[5]研究了对桂利嗪的增溶作用 ......
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