胰岛素口服给药研究进展
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摘要：对近年国内外胰岛素口服剂型制剂技术，尤其是胰岛素纳米微粒、脂质体、微囊微球及微乳、复乳制剂的研究进展作一综述。
关键词：胰岛素；口服给药；研究进展
中图分类号：R977.1文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)06-0031-04
Progress in Insulin Oral Delivery
WANG Jian-lei1,2, WANG Zheng-wu1*, WANG Zhong-ni3
(1. School of Agriculture and Biology, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, China; 2. School of Chemical and Material Engineering, Southern Yangtze University, Wuxi 214122, China; 3. College of Chemistry, Chemical Engineering and Materials Science, Shandong Normal University, Jinan 250014, China)
Abstract：The recent developments for oral administration of insulin are reviewed and analyzed, particularly in the following aspects: nanoparticles, liposomes, microemulsion and multiple emulsion delivery systems.
Key words：insulin; oral administration；progress
胰岛素(insulin)是许多糖尿病患者须终生使用的药物。由于胰岛素相对分子质量较大且易被消化道内胃酶、胰酶降解灭活，故注射途径仍是主要给药方式。胰岛素治疗是一个长期的过程，注射给药使患者感到痛苦和不便，所以，国内外学者一直在研究胰岛素的非注射给药制剂。随着制剂工业的技术进步，近年出现了许多非注射给药途径的胰岛素新剂型，如口服给药，黏膜给药系统(口腔黏膜、鼻黏膜、直肠黏膜、眼黏膜给药等)，肺内给药系统，透皮给药系统等。
在非注射给药途径中，口服给药方便而且患者的顺应性好。但是由于胃酸和胃肠道酶对胰岛素有破坏作用，胃肠道黏膜对大分子药物的通透性低[1]以及肝脏的首过作用，使胰岛素口服给药的生物利用度低。目前研究人员主要
利用脂质体、纳米粒、微囊、微球等载体减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解，促进有效吸收。
1纳米粒
纳米粒是直径小于1μm的粒子，在用作药物载体时很容易通过人体最小的毛细血管(约4μm)，达到药物缓释或在特定组织或靶位释药的目的。目前这种给药技术还处于实验室阶段。
1.1胰岛素纳米粒在人体内的吸收
1987年Saffran等[2]报道，胰岛素微粒经包裹后装入肠溶胶囊能免受蛋白酶降解。纳米粒在人体吸收部位的相关研究有：Kimura等[3]报道，含胰岛素和蛋白质抑制药的聚乙烯醇凝胶微粒能显著且长时间地导致血糖下降，其原因之一是此微粒能长时间地滞留在肠道下部。吴琼珠等[1]用大鼠体内小肠段回流实验，研究以硬脂酸纳米粒为载体的胰岛素在小肠各部位的吸收，表明回肠是最佳吸收部位。另一项研究[4]表明，小肠能吸收载有胰岛素的壳聚糖微球，并有降糖疗效。
潘妍等[5]研究了胰岛素乳酸/羟基乙酸共聚物纳米粒的制备及口服药效学。他们用1%的poloxamer188乳化剂制备平均粒径为149.6 nm的纳米粒，其包封率为42.8%。将此纳米粒和经壳聚糖包衣的胰岛素乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒以同剂量给予糖尿病大鼠，经包衣的纳米粒相对生物利用度显著提高。研究者认为壳聚糖包衣的聚酯纳米粒可使胰岛素在胃肠道更好的吸收。张立强等[6]用离子交联法制备胰岛素壳聚糖复合物纳米粒，使用羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP55)作肠溶包衣，肠溶包衣纳米粒在人工胃液和肠液中的释药速率均明显低于未包衣纳米粒，突释效应显著减小。未包衣复合物纳米粒能显著降低糖尿病模型大鼠的血糖浓度，降糖效果可持续20 h以上，肠溶包衣后，降糖效果明显增强；肠溶包衣前后在模型大鼠体内24 h的相对生物利用度分别为11.12 %和16.29 %。
陶安进等[7]用改良的乳化溶剂扩散法分别制备了PLGA纳米粒和肠溶纳米粒(PLGA-HP55 NP，PLGA-HP50 NP，即以肠溶高分子对PLGA包衣)，肠溶纳米粒可有效地抑制胰岛素在人工胃液中的释放，与PLGA纳米粒相比可显著降低正常大鼠的血糖浓度。其中PLGA-HP55的降糖作用显著高于PLGA-HP50。pH高的纳米粒有望成为胰岛素口服给药的有效载体。
为了防止胃酸和胃肠道酶对胰岛素的破坏作用，Damge等[8]在酸性介质中合成含胰岛素的异丁基腈基丙烯酸酯纳米粒。体外研究表明，分散在含表面活性药的油性介质可保护胰岛素不被蛋白酶分解。
Elan公司将生物可降解口服给药系统BEODE技术用于胰岛素，可使纳米级微粒按一定程序在小肠释放，由淋巴系统吸收，避免药物的首过效应。
1.2纳米粒对胰岛素的缓释能力
Mesiha等[9]制备的聚氰基异丁酯丙烯酸纳米粒可将药物作用时间从6 h延长至72 h，并且生物利用度更好。Merisko等[10]也制得有良好缓释能力的纳米粒。Christiane等[11]用生物聚合物和非生物聚合物复配制得纳米离子对胰岛素的包封率可达到约96%，并且可将胰岛素包裹在纳米粒子的内核。
迄今在胰岛素纳米粒研究领域引人注目的是1988年法国Damge等[12]报道的胰岛素聚α-氰基丙烯酸酯纳米粒，具有一次服用可持续降糖20 d左右的惊人效果。
2脂质体 ......
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