硫酸沙丁胺醇脉冲缓释片的制备
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摘要：目的探讨制备硫酸沙丁胺醇脉冲缓释片的方法。方法用粉末直接压片法制备片心，干压包衣技术制备脉冲缓释片。正交试验优选处方，对最优处方进行体外释放度验证。结果脉冲缓释片迟滞时间为2~3 h，迟滞后药物释放符合Higuchi方程。结论硫酸沙丁胺醇脉冲缓释片处方设计和工艺方法可行，质量稳定。
关键词：硫酸沙丁胺醇；脉冲；缓释；时辰药理学
中图分类号：R974文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)09-0008-04
硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate，SBA)是第一个高度选择性β2受体激动剂，具有足够强度的支气管扩张作用，用于各种类型的气道阻塞，包括支气管哮喘、慢性支气管炎及肺气肿等。其半衰期为4~7 h，口服后几乎可以完全吸收，24 h内可达稳态[1]。20世纪70年代以来硫酸沙丁胺醇得到广泛应用，目前国内外市场有普通片、注射剂、胶囊剂和气雾剂。处于研究阶段的有渗透泵片、脉冲片、延迟释放片等。
脉冲缓释给药系统(pulsatile sustained-release system)是根据时辰药理学(chronopharmacology)和时间治疗学(chronotherapy)的原理设计的新型给药系统。研究表明，人体的心率、体温、血压、胃酸分泌、激素分泌等均呈周期性变化。哮喘病在凌晨2时至5时症状最重，晨间8时为治疗哮喘最佳期[2]。本研究将SBA制成具有一定迟滞释放时间，且迟滞后能持续12 h释药的脉冲缓释片。将释药时间调节到凌晨，且在晨间仍有疗效，克服了普通片剂不能在夜间保证疗效，以及单剂量脉冲片在晨间药效降低等缺点。
1材料与仪器
1.1材料
硫酸沙丁胺醇(意大利进口分装，批号20041108)；羟丙甲纤维素(HPMC K4M、K15M、K100M，凯乐康)；微晶纤维素(MCC，瑞登梅尔)；十八醇(Oct，天津永大化学试剂开发中心)；聚乙二醇6000(PEG 6000，美国陶氏)；聚维酮(PVP K30，国际特品)；其他试剂均为分析纯。
1.2仪器
ZA9旋转式压片机(上海天马制药机械厂)；HWS24型电热恒温水浴锅(上海一恒科技有限公司)；78X-2型片剂四用仪(上海黄海药检仪器厂)；ZRS-8G型智能溶出试验仪(天津大学无线电精密仪器厂)；UV-1601紫外可见光分光光度计(日本岛津)；BS224S型电子天平(Sartorius)。
2方法
2.1制备缓释片心
将过80目筛的SBA、HPMC、MCC和硬脂酸镁混合，过80目筛2次，混匀。用粉末直接压片法，直径5.8 mm浅弧冲压片，制成片重80 mg，每片含SBA 9.64 mg，硬度为(10.5±0.5)kg的缓释片心。
2.2制备脉冲缓释片
按处方比例称取衣层辅料Oct、PEG 6000，于80 ℃水浴加热熔融，随之搅拌混合均匀，冷却至室温后粉碎，过筛后备用。衣层粉末按比例分成2份，1份填入7.5 mm浅弧冲模内，置片心于冲模中心，再填入剩余粉末，压成内层为缓释片心，外层为阻滞层的包心片。
2.3释放度测定
参照《中国药典》2005年版二部附录XC第三法操作[3]，转速100 r/min，温度(37±0.5)℃，介质250 mL，前2 h以盐酸溶液(9→1 000)为释放介质，然后以磷酸盐缓冲液(pH 6.8)为释放介质。分别在2，4，6，10，14 h取样5 mL，滤过，并及时补充同等体积相应介质。样品按紫外-可见光分光光度法[3]在276 nm波长处测定吸光度。另精密称取SBA对照品适量，用相应释放介质稀释制成32 μg/mL 的溶液，同法测定吸光度，用外标法计算不同时间的累积释放百分数。
2.4体外释放度考察指标的确定
参考文献[4，5]及《中国药典》2005版第二部硫酸沙丁胺醇缓释片项下[6]的释放要求。本脉冲缓释片定为：2，4，6，10，14 h释放量分别为标示量的<10%，20%~30%，45%~55%，75%~85%和 >90%。
3结果
3.1工艺筛选
3.1.1比较不同工艺制备的缓释片心固定片心处方，以释放度为指标考察湿法制粒压片与粉末直接压片两种工艺的区别，以选择最佳工艺。湿法制粒工艺为：将过80目筛的SBA与辅料按处方量混匀后，以8%PVP(溶剂为70%乙醇)为黏合剂制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入润滑剂后压制片心。粉末直接压片工艺为：将过80目筛的SBA与辅料按处方量混合，过80目筛2次，混匀，压制片心。按2.3项方法测定，结果见图1。
由图1可见，两种工艺制备的缓释片心释放曲线无显著差异，因粉末直接压片工艺相对简单，重现性好，故采用粉末直接压片法制备缓释片心。
3.1.2选择衣层上、下层填料的比例固定片心处方及衣层重量，按比例将衣层粉末分成2份，按顺序将下层粉末、片心、上层粉末先后填入冲模，按2.2项操作制备脉冲缓释片，考察释放度，确定压片时衣层上、下层填料的比例。
调节衣层上下层比例目的在于使脉冲缓释片的上下衣层厚度一致。我们考察了上下层填料比例为1:2的脉冲缓释片的外观及释放度，此时衣层不能完整包裹片心，开始接触介质即破裂，片心裸露于释放介质。由图2可见，上下层填料比例为1:1时，迟滞时间不明显，片子表面有微小裂痕。填料比例为2:1制成的片子具有更长的迟滞时间，且衣层能够良好地包裹片心，故上下层填料比例定为2:1。
3.2缓释片心中HPMC规格及用量的选择
我们所制备的片心具有缓释功能，与普通的脉冲片有所区别，迟滞后并不迅速释药而是缓慢释放，所以需要初步筛选片心缓释材料以为正交试验提供参考依据。采用不同型号及不同用量的HPMC作为骨架材料，按2.1项下操作，制备缓释片心并考察体外释放度。处方设计见表1，结果见图3、4。
由图3、4可见，HPMC的黏度及用量对药物的释放度有影响。随HPMC黏度增加药物释放变慢；同型号的HPMC则随着用量增加药物释放变慢。由于片心为亲水性凝胶骨架片，遇水后形成凝胶，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度。HPMC黏度及用量的增加都会使凝胶层的水化速度变慢 ......
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