米格列奈钙的合成
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摘要：目的合成米格列奈钙。方法以丁二酸二甲酯和苯甲醛为原料，经Stobble缩合、水解、脱水，与顺-全氢异吲哚缩合后经还原、拆分、成盐等7步反应制得糖尿病治疗药物米格列奈钙。结果目标化合物经核磁共振氢谱、质谱、红外及元素分析等确证其化学结构，总收率为10.1%。结论本工艺操作简便，成本较低，适合于工业化生产。
关键词：米格列奈钙；合成；降血糖药
中图分类号：R977.1+5文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)11-0013-03
Synthesis of Mitiglinide Calcium
ZHENG De-qiang, LIU Wen-tao, WU Li-hua, SUN Li-min, WANG Chang-bin
(Institute of Biopharmaceuticals of Shandong Province, Jinan 250108, China)
Abstract：Objective To synthesize mitiglinide calcium. Methods Starting from dimethyl succinate and benzaldehyde, mitiglinide calcium was obtained via 7 chain steps including Stobble condensation, hydrolization, anhydration, condensation with cis-hexahydroisoindoline, reduction, separation, salt formation. Results The structure of mitiglinide calcium was verified by 1HNMR, MS, IR and element analysis. The total yield of mitiglinide calcium was 10.1 %. Conclusion A simple, easily controlled and cost-saving process for the synthesis of mitiglinide calcium can be attained.
Key words：mitiglinide calcium; synthesis; hypoglycemic
米格列奈钙(mitiglinide calcium，1)，化学名为(+)-双[(2S,3a,7a-顺)-α-苄基六氢-γ-氧-2-异二氢吲哚丁酸]钙二水合物，是由日本Kissei制药公司研制的ATP依赖型钾离子通道阻滞剂，2004年首次在日本上市，临床用于治疗2型糖尿病[1,2]。
米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第3个美格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物，其作用机制类似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，具有“体外胰腺”之美称[3,4]。主要合成路线见图1。
路线1[5,6]和路线2[5,7]以2-(S)-苄基丁二酸和2-(S)-苄基丁二酸1-苯甲酯为原料，经酰胺化、还原、成盐得1，虽然步骤较少，但原料均为手性化合物，其价格昂贵、不易购买，合成也很困难；路线3[5,8,9] 以丁二酸二乙酯与苯甲醛经Stobble 缩合、水解、脱水成酸酐，与顺-全氢异吲哚缩合后还原得到消旋酸，再经拆分、成盐等得到1。
我们在路线3的基础上，改进合成工艺，设计合成路线见图2。
1材料
1.1药品与试剂
丁二酸二甲酯(中国医药集团上海化学试剂有限公司，分析纯)；苯甲醛(天津市福晨化学试剂厂，分析纯)；5 %钯炭(中国医药集团上海化学试剂有限公司，分析纯)；顺-全氢异吲哚(济南市宏兴科技有限公司，纯度99 %)；金属钠、异丙醚、醋酐、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯化钙、氢氧化钠、无水乙醇均为国产分析纯。
1.2仪器
熔点仪(Buchu B-545，温度计未校正)；红外光谱仪(Nicolet Magna750FT-IR型傅立叶变换红外光谱仪，固体KBr 压片)；核磁共振波谱仪(Varian INOVA-300，内标TMS)；质谱仪(Finnigan LCQ 型)；元素分析仪(Perkin-Elmer PE2400)；旋光仪(WZZ-2A 型，上海物理光学仪器厂)；高效液相色谱仪(Waters 600E)。
2方法
2.12-苄叉丁二酸(2)
将钠(46 g，2.0 mol)加入无水甲醇(600 mL)中，回流30 min，然后分别加入丁二酸二甲酯(260 mL，2 mol)和苯甲醛(150 mL，1.5 mol)，回流3 h，加入4 mol/L的氢氧化钠溶液(550 mL)水解，回流4 h。冰浴下，6mol/L的盐酸(380 mL)调节pH 2，搅拌，析出固体。过滤，用水重结晶，干燥，得类白色固体粉末2 210.4 g，收率68.1 %，mp 178~182 ℃(文献[10]：收率67 ......
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