吉非替尼治疗晚期复治的非小细胞肺癌的临床观察(1)
[摘要]目的：对晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)应用吉非替尼后的疗效及毒副作用进行观察。方法：选择8例住院接受治疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者,且均为手术、放疗、化疗等治疗后失败的病例。治疗方案为Gefitinib单药口服250 mg，1次/d，直至死亡或出现严重不良反应或病灶进展。全组服药的中位时间为8.6个月。结果：8例患者中4例部分缓解(PR)，2例稳定(NC)，2例进展(PD)；症状缓解6例，缓解最为明显的症状为憋气、咳嗽和疼痛，出现症状缓解的中位时间为14 d。最常见的毒副作用为易于控制和逆转的皮疹和腹泻。结论：口服吉非替尼单药对于经手术、放疗、化疗失败的NSCLC是有效的且具有良好的耐受性。
[关键词]吉非替尼；非小细胞肺癌；靶向治疗
[中图分类号] R734[文献标识码]B [文章编号]1673-7210(2007)05(b)-048-02
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肺癌发病率上升的速度居癌症之首。尽管手术、化疗、放疗等措施不断发展，但晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的愈后仍然很差，治愈率不到15%[1]。靶向治疗是近年来进入肺癌临床试验的新治疗方法，给治疗提供了新的希望。分子靶向治疗的代表性药物酪氨酸激酶受体抑制剂吉非替尼(Gefitinib, ZD1839，商品名：Iressa)是其中之一，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，它是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物。初步的临床试验已证实对现代肿瘤治疗手段治疗失败后的难治性NSCLC患者，仍有一定的疗效，包括生存质量的改善和生存期的延长[2]。我院自2003年3月开始应用吉非替尼治疗复治性NSCLC，初步观察结果报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
病人均被病理组织学或细胞学确诊为NSCLC；年龄≥18岁；接受治疗前经过手术和(或)以铂类为基础的化疗或放疗而疾病进展；接受本方案前1个月内未接受其他抗肿瘤治疗。患者预期的生存期大于1个月。 2003年3月～2006年2月共8例符合条件的患者接受治疗。8例患者中男3例，女5例。年龄38～79岁，中位年龄59岁。PS评分1～2分者3例，3～4分者5例。 腺癌5例，肺泡细胞癌1例，鳞癌2例。两肺弥漫性转移4例，心包转移1例，肺内播散并多发骨转移2例,肺内转移并脑转移1例为。继往曾接受手术+放疗+化疗3例，手术+化疗2例，放疗+化疗2例，单纯化疗1例。3例接受6个化疗周期，4例8个化疗周期，1例10个化疗周期。
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1.2 治疗方法
吉非替尼为阿斯利康公司产品， 250 mg/片，每天于早餐后1 h服用1片，用药期间不使用抑制胃酸药物，以免影响药物正常吸收，用药直至病人死亡或出现严重不良反应或病情进展。所有患者服药前及服药后1个月、以后每3个月复查血常规，肝、肾功能，心电图及超声波，肺及脑CT，骨ECT检查。服药期间 1例骨转移病人因疼痛重予以姑息性放疗。
1.3 疗效及毒副作用评价
疗效评定标准按WHO(1981)使用的疗效评定标准进行，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)和进展(PD)。治疗的毒性反应按照WHO抗癌药物毒性反应分为0～Ⅳ度。患者临床的主要症状改善用治疗前后患者的自我评价。疗效于服药 1个月评定。生存期： 口服吉非替尼的第 1天至死亡时间或末次随访时间，疾病进展时间从服药至病情或病灶进展或有新发病灶的时间。
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2 结果
2.1 疗效
随访至2006年7月。中位随访时间7个月(3~15个月)。8例服用吉非替尼的中位时间为8.6个月(1～14个月)。全组无CR病人，4例病人部分缓解(PR), 2例病情稳定(NC),2例进展(PD)。症状缓解6例，缓解最为明显的症状为憋气、咳嗽和疼痛，出现症状缓解的中位时间为14 d。中位生存时间为5.6个月(2～19个月)，中位肿瘤进展时间为6.7个月，治疗开始至总结时间满1年4例。2例骨转移及1例脑转移的患者中,骨及脑部病灶无好转,但是他们原先存在的肺内转移灶仍在控制中。另有2例女患者服药均满1年，1例在服药12个月后,新出现脑转移，还有1例骨转移病人骨转移部位增加。在上述患者中, 其原先的肺内播散灶仍在控制中，处于CR和PR。
2.2 毒副作用
最主要的毒副作用为Ⅰ、Ⅱ度的皮疹(5/8)，有4例为PR病人，1例NC病人。Ⅰ、Ⅱ度腹泻(3/8)，Ⅲ度腹泻(1/8)，多在用药后1周内出现，皮疹表现为痤疮样囊泡型皮疹,主要分布在面部和躯干的上半部,无瘙痒感，一般不需特殊处理。有1例发生口角炎。8例患者未见肺纤维化，亦未见心、肝、肾功能损害等毒副作用。
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3 讨论
吉非替尼是一种苯胺喹唑啉化合物，是强有力的选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，可阻断EGF诱导的体外肿瘤细胞的生长[3]，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。30%～60%的NSCLC高表达表皮生长因子受体(EGFR)，激活EGFR可导致细胞增殖和血管生成，通过信号传导使细胞生长失控[4，5]。由于EGFR酪氨酸激酶(EGFR TK)是EGFR通路中信号传导的必要条件，因而成为肿瘤治疗的重要靶分子。Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示，吉非替尼对标准治疗失败的部分非小细胞肺癌有良好的疗效。临床试验证明日本患者明显优于欧美患者(27.5%和10.4%)，除了种族的差异，女性、不吸烟的腺癌患者相对有更好的疗效[2,6~8]。
本文观察的8例患者服用吉非替尼最主要的毒副作用为Ⅰ、Ⅱ度的皮疹(5/8) 和Ⅰ、Ⅱ度腹泻(3/8)、 Ⅲ度腹泻(1/8)，未见间质性肺炎和急性肺损伤，亦未见心、肝、肾功能损害等毒副作用。本观察发现吉非替尼对不同的远处转移部位有不同的效应，对两肺内的粟粒样播散的有效率高于其他脏器的转移，而且肺内播散仍在CR或PR时却出现了新的脑转移和骨转移部位。这说明吉非替尼对不同脏器或部位远处转移的抑制效应不完全一致，对肺内转移的抑制效应强于其他脏器或部位的转移灶，这可能与表皮生长因子在体内器官分布上差异有关，有待进一步研究。发生Ⅰ、Ⅱ度的皮疹有4例为PR病人，1例NC病人，出现皮肤毒性的患者预示疗效好于没有皮肤毒性的患者，由于我们的样本量小，其疗效有待进一步验证。吉非替尼的毒性和副作用显著小于细胞毒类化疗,能为已经过反复治疗后失败的患者耐受，它特别对粟粒样的肺内播散有更大的抑制作用，说明吉非替尼可能对微小的病灶,即血供佳,且每个肿瘤的负荷较小,可能产生更大的抑制作用。由此可考虑把它从第三线治疗推向第二线,甚至第一线的治疗[9]。用于根治性手术后,作为辅助治疗,以抑制可能已发生的远处微小转移,以期减少远处转移的发生率或延迟它们的发生时间。由于我们观察的病例数少，其疗效及毒副作用有待于进一步验证。
[参考文献]
[1]Jemal A, Thomas A, Murray T, et al. Cancer statistics,2002[J].CA Cancer J Clin, 2002,52(1):23-47.
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[关键词]吉非替尼；非小细胞肺癌；靶向治疗
[中图分类号] R734[文献标识码]B [文章编号]1673-7210(2007)05(b)-048-02
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肺癌发病率上升的速度居癌症之首。尽管手术、化疗、放疗等措施不断发展，但晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的愈后仍然很差，治愈率不到15%[1]。靶向治疗是近年来进入肺癌临床试验的新治疗方法，给治疗提供了新的希望。分子靶向治疗的代表性药物酪氨酸激酶受体抑制剂吉非替尼(Gefitinib, ZD1839，商品名：Iressa)是其中之一，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，它是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物。初步的临床试验已证实对现代肿瘤治疗手段治疗失败后的难治性NSCLC患者，仍有一定的疗效，包括生存质量的改善和生存期的延长[2]。我院自2003年3月开始应用吉非替尼治疗复治性NSCLC，初步观察结果报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
病人均被病理组织学或细胞学确诊为NSCLC；年龄≥18岁；接受治疗前经过手术和(或)以铂类为基础的化疗或放疗而疾病进展；接受本方案前1个月内未接受其他抗肿瘤治疗。患者预期的生存期大于1个月。 2003年3月～2006年2月共8例符合条件的患者接受治疗。8例患者中男3例，女5例。年龄38～79岁，中位年龄59岁。PS评分1～2分者3例，3～4分者5例。 腺癌5例，肺泡细胞癌1例，鳞癌2例。两肺弥漫性转移4例，心包转移1例，肺内播散并多发骨转移2例,肺内转移并脑转移1例为。继往曾接受手术+放疗+化疗3例，手术+化疗2例，放疗+化疗2例，单纯化疗1例。3例接受6个化疗周期，4例8个化疗周期，1例10个化疗周期。
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1.2 治疗方法
吉非替尼为阿斯利康公司产品， 250 mg/片，每天于早餐后1 h服用1片，用药期间不使用抑制胃酸药物，以免影响药物正常吸收，用药直至病人死亡或出现严重不良反应或病情进展。所有患者服药前及服药后1个月、以后每3个月复查血常规，肝、肾功能，心电图及超声波，肺及脑CT，骨ECT检查。服药期间 1例骨转移病人因疼痛重予以姑息性放疗。
1.3 疗效及毒副作用评价
疗效评定标准按WHO(1981)使用的疗效评定标准进行，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)和进展(PD)。治疗的毒性反应按照WHO抗癌药物毒性反应分为0～Ⅳ度。患者临床的主要症状改善用治疗前后患者的自我评价。疗效于服药 1个月评定。生存期： 口服吉非替尼的第 1天至死亡时间或末次随访时间，疾病进展时间从服药至病情或病灶进展或有新发病灶的时间。
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2 结果
2.1 疗效
随访至2006年7月。中位随访时间7个月(3~15个月)。8例服用吉非替尼的中位时间为8.6个月(1～14个月)。全组无CR病人，4例病人部分缓解(PR), 2例病情稳定(NC),2例进展(PD)。症状缓解6例，缓解最为明显的症状为憋气、咳嗽和疼痛，出现症状缓解的中位时间为14 d。中位生存时间为5.6个月(2～19个月)，中位肿瘤进展时间为6.7个月，治疗开始至总结时间满1年4例。2例骨转移及1例脑转移的患者中,骨及脑部病灶无好转,但是他们原先存在的肺内转移灶仍在控制中。另有2例女患者服药均满1年，1例在服药12个月后,新出现脑转移，还有1例骨转移病人骨转移部位增加。在上述患者中, 其原先的肺内播散灶仍在控制中，处于CR和PR。
2.2 毒副作用
最主要的毒副作用为Ⅰ、Ⅱ度的皮疹(5/8)，有4例为PR病人，1例NC病人。Ⅰ、Ⅱ度腹泻(3/8)，Ⅲ度腹泻(1/8)，多在用药后1周内出现，皮疹表现为痤疮样囊泡型皮疹,主要分布在面部和躯干的上半部,无瘙痒感，一般不需特殊处理。有1例发生口角炎。8例患者未见肺纤维化，亦未见心、肝、肾功能损害等毒副作用。
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3 讨论
吉非替尼是一种苯胺喹唑啉化合物，是强有力的选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，可阻断EGF诱导的体外肿瘤细胞的生长[3]，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。30%～60%的NSCLC高表达表皮生长因子受体(EGFR)，激活EGFR可导致细胞增殖和血管生成，通过信号传导使细胞生长失控[4，5]。由于EGFR酪氨酸激酶(EGFR TK)是EGFR通路中信号传导的必要条件，因而成为肿瘤治疗的重要靶分子。Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示，吉非替尼对标准治疗失败的部分非小细胞肺癌有良好的疗效。临床试验证明日本患者明显优于欧美患者(27.5%和10.4%)，除了种族的差异，女性、不吸烟的腺癌患者相对有更好的疗效[2,6~8]。
本文观察的8例患者服用吉非替尼最主要的毒副作用为Ⅰ、Ⅱ度的皮疹(5/8) 和Ⅰ、Ⅱ度腹泻(3/8)、 Ⅲ度腹泻(1/8)，未见间质性肺炎和急性肺损伤，亦未见心、肝、肾功能损害等毒副作用。本观察发现吉非替尼对不同的远处转移部位有不同的效应，对两肺内的粟粒样播散的有效率高于其他脏器的转移，而且肺内播散仍在CR或PR时却出现了新的脑转移和骨转移部位。这说明吉非替尼对不同脏器或部位远处转移的抑制效应不完全一致，对肺内转移的抑制效应强于其他脏器或部位的转移灶，这可能与表皮生长因子在体内器官分布上差异有关，有待进一步研究。发生Ⅰ、Ⅱ度的皮疹有4例为PR病人，1例NC病人，出现皮肤毒性的患者预示疗效好于没有皮肤毒性的患者，由于我们的样本量小，其疗效有待进一步验证。吉非替尼的毒性和副作用显著小于细胞毒类化疗,能为已经过反复治疗后失败的患者耐受，它特别对粟粒样的肺内播散有更大的抑制作用，说明吉非替尼可能对微小的病灶,即血供佳,且每个肿瘤的负荷较小,可能产生更大的抑制作用。由此可考虑把它从第三线治疗推向第二线,甚至第一线的治疗[9]。用于根治性手术后,作为辅助治疗,以抑制可能已发生的远处微小转移,以期减少远处转移的发生率或延迟它们的发生时间。由于我们观察的病例数少，其疗效及毒副作用有待于进一步验证。
[参考文献]
[1]Jemal A, Thomas A, Murray T, et al. Cancer statistics,2002[J].CA Cancer J Clin, 2002,52(1):23-47.
[ 下 页 ], http://www.100md.com(徐艳霞 徐 媺 高 炜)