举例说明中药丸剂新制剂注册的质量标准制定
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[关键词]中药丸剂；注册；质量标准
[中图分类号]R283 [文献标识码]B[文章编号]1673-7210(2007)05(b)-089-02
随着《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)(局令第20号)的实施和药监局监管力度的加强,以前医院制剂管理无序的状态得到了有效控制,医疗机构制剂的注册也提高了难度,注册制剂的质量标准也有一些新的改变,各医院的新制剂开发遇到了很大困难,觉得很难把握，无从下手。
因为我院业务发展需要，2006年我院申请注册了3个新的丸剂制剂品种，根据《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)(局令第20号)的规定，作为传统制剂的丸剂，只要医院有资料证明(如处方、病例)需注册的制剂处方在临床使用5年以上，疗效可靠，在医疗机构制剂注册申报资料时，可免报《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)(局令第20号)中规定的13~17项实验资料(即：13、主要药效学实验资料及文献资料 ；14、急性毒性试验资料及文献资料；15、长期毒性试验资料及文献资料；16、临床研究方案；17、临床研究总结)。医院注册的制剂一般都是这样就大大减少了医疗机构制剂注册的工作量，降低了临床前研究和临床研究的实验成本，对中药事业的发展具有非常重要的意义。医疗机构新制剂注册的主要工作，就放在了第八项，既制剂质量标准草案及起草说明上。在制剂质量标准草案的制定中，要求每个制剂必须至少有两个鉴别项，根据医院制剂室的试验能力及实验设备情况，一般采用操作简单，成本较低的薄层色谱法；新的标准要求，在标准制定时每个鉴别项必须有阴性对照色谱，现就我院利胆消石丸新制剂注册资料中制剂质量标准草案及起草说明为例介绍一下，意在使各位同仁在新制剂注册中少走弯路。
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1 质量标准草案
1.1 药材的质量标准草案
1.1.1 延胡索本品为罂粟科植物延胡索(Corydalis yanhusuoW.T.Wang) 的干燥块茎。
本品应符合中国药典2005年版一部延胡索项下有关规定。
1.1.2 赤芍本品为毛茛科植物芍药(Paeonia lactiflora Pall.)或川赤芍(Paeonia veitchii Lynch)的干燥根。
本品应符合中国药典2005年版一部赤芍项下有关规定。
1.1.3 白芍本品为毛茛科植物芍药的干燥根。
本品应符合中国药典2005年版一部白芍项下有关规定。
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1.1.4 黄芩本品为唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的干燥根。
本品应符合中国药典2005年版一部黄芩项下有关规定。
1.1.5 当归本品为伞形科植物当归[Angelica sinensis(Oliv.)Diels]的干燥根。
本品应符合中国药典2005年版一部当归项下有关规定。
1.1.6 香附本品为莎草科植物莎草(Cyperus rotundus L.)的干燥根茎。
本品应符合中国药典2005年版一部香附项下有关规定。
1.1.7 大黄本品为蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum L.)、唐古特大黄(Rheum tanguticum Maxim. ex Balf.)或药用大黄(Rheum officinale Baill.)的干燥根及根茎。
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本品应符合中国药典2005年版一部大黄项下有关规定。
1.1.8 栀子本品为茜草科植物栀子(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果实。
本品应符合中国药典2005年版一部栀子项下有关规定。
其他17味药的质量标准略。
1.2 药品成品的质量标准草案
1.2.1 利胆消石丸
1.2.1.1 处方：延胡索90 g，赤芍40 g，白芍40 g，黄芩30 g，当 归30 g，香附30 g，大黄30 g，栀子10 g。
(共21味药，其他略)。
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1.2.1.2 制法：以上21味，粉碎成细粉，过筛，混匀；每100 g，粉末加炼蜜90～120 g制成小蜜丸，即得。
1.2.1.3 性状：本品为棕褐色的小蜜丸；气微，味苦。
1.2.1.4鉴别
①取本品10 g，剪碎，加硅藻土8 g，研匀，加甲醇20 ml，振摇提取10 min，静置，取上清液，作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1 ml含0.1 mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各1 μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，使成条状，以醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2%三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的条斑。
②取本品10 g，剪碎，加硅藻土8 g，研匀，加甲醇30 ml，超声处理30 min，滤过，取滤液10 ml，蒸干，残渣加水10 ml使溶解，再加盐酸1 ml，加热回流30 min，立即冷却，用乙醚分2次振摇提取，每次20 ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加三氯甲烷1 ml 使溶解，作为供试品溶液。另取大黄素、大黄酚对照品，加甲醇制成每1 ml各含1 mg 的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各5～10 μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯-甲酸(30∶10∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365 nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；置氨蒸气中熏后，斑点变为红色。
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1.2.1.5 检查：应符合丸剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005年版一部附录Ⅵ A)。
1.2.1.6 功能与主治：消炎利胆，化石和胃。用于胆囊炎，胆结石等症。
1.2.1.7 用法与用量：口服。一次9 g，3次/d；或遵医嘱。
1.2.1.8 注意：忌食辛辣，油腻。
1.2.1.9 贮藏：密封。
2 质量标准起草说明
1.1 药品原料(药材)的质量标准草案起草说明
所有药材均同正文。
1.2 药品成品的质量标准草案起草说明
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1.2.1 名称利胆消石丸。
1.2.2 制法同正文所述。
1.2.3 性状如正文，三批样品均与正文描述一致。
1.2.4 鉴别
①系方中黄芩的鉴别。选用黄芩中特异性成为之一的黄芩苷作为对照，进行薄层色谱试验以鉴别方中的黄芩。经实验确立了正文的方法，通过阴性对照试验及三批样品的实验观察，表明本法成立，阴性对照未见干扰(图1)。
②系方中大黄的鉴别。大黄中含有大黄酚﹑大黄素﹑大黄酸﹑大黄素甲醚﹑芦荟大黄素等蒽醌类成分。因其它成分的干扰，本鉴别以大黄素﹑大黄酚作对照，进行薄层色谱试验以鉴别处方中的大黄。经实验确立了正文的方法，通过阴性对照试验及三批样品的实验观察，表明本法成立，阴性对照未见干扰。
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③曾对方中延胡索﹑赤芍﹑白芍﹑当归﹑香附﹑栀子进行了薄层色谱鉴别。参照中国药典2005年版一部，选择不同的提取方法及展开系统，或因阴性对照的干扰，或因处方中其他成分的干扰，未取得满意结果。
1.2.5 检查照中国药典2005年版一部附录丸剂项下的规定，对本品3批样品的水分、重量差异、装量、溶散时限进行了检查，结果符合药典规定。
1.2.6 其他功能与主治：消炎利胆，化石和胃。用于胆囊炎，胆结石等症。
用法与用量：口服。一次9 g，3次/d；或遵医嘱。
规格：详见正文。
贮藏：密闭。
3 讨论
医院中药制剂在中药产业化的进程中占有相当重要的地位，在中医院的业务建设中也是非常重要的，因为很多准字号的中成药是有疗效可靠的医院制剂开发而成，所以说医院中药制剂对中药的产业化非常重要。
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中医院制剂的开发,有得天独厚的条件，因为在这里中医临床和中药制剂开发能有效结合，便于观察疗效并及时调整处方，从而保证制剂临床疗效的可靠性。
在中医院的三名战略和专科专病建设中，中药制剂也是必不可少的，专科有专病配专方专药(专科制剂)，是突出中医特色的要求，也是中医院发展立足基础，国家中药管理局也对中医院的重点专科有硬性规定，必须有专科中药制剂。
这次新的医院中药制剂丸剂注册新标准对临床行之有效的方剂，使用五年以上确有临床资料依据的处方，开发新的中药制剂丸剂，减少了临床前研究的资料要求，减少了新制剂开发的研究费用，简化了注册要求的资料，对中医院的新制剂开发很有好处，同时也有利于今后的剂型改革，对中药的产业化，对中医药的继承发展，以及中医院的生存发展意义重大。所以本人把我院在新的医院制剂中药丸剂注册材料中的质量标准起草情况介绍给大家，使大家少走弯路，并充分利用这个条件，更多的开发注册新制剂。不当之处请指正。
(收稿日期：2007-03-20), 百拇医药(程新华)