超滤技术在制药中的应用
[关键词] 超滤；制剂技术；热原；薄膜过滤；选择性分离
[中图分类号] R927[文献标识码]C [文章编号]1673-7210(2007)12(b)-153-01
超滤是一种具有分子水平的薄膜过滤手段，超滤膜作为分离介质，以膜两侧的压力差为推动力，将不同分子量的溶质进行选择性分离。现将其在制药方面的应用简述如下[1]：
1 除热原
制剂中去除热原一般是利用活性炭反复吸附，该方法劳动强度大、损耗大、得率低。超滤去除热原的原理是使用小于热原分子量的超滤膜拦截热原，该方法已经得到美国食品与医药管理局认证，具有劳动强度小、产品得率高、产品质量好的优点。
目前国内采用卷式超滤器小装置，以截留分子量20 000的膜进行了硫酸(双氢)链霉素除热原试验。试验结果表明，采用超滤法代替传统的活性炭吸附热原，对于硫酸(双氢)链霉素生产是可行的。采用截留分子量10 000的磺化聚醚砜膜(SPES)，进行黄芪注射液的除热原超滤，再经活性炭吸附，使产品热原合格率从原来的经常波动变为目前的100%合格[2]。
, 百拇医药
由于药液有效成分(如黄酮类、生物碱类、总苷类等)，其分子量都在1 000以下。故对制剂尤其是注射剂使用超滤除热原是最适合的。实验表明，药液通过超滤后，热原的截除率获得满意的结果，达到药典的规定。
2 小分子精制
对于抗生素类的小分子物质，其传统的生产过程，要经过过滤、萃取、浓缩、结晶等工艺，存在过程冗长、收率低、能耗大等缺点，而且在精制过程中有微量大分子杂质残留，如蛋白质、核酸、多糖等，这些杂质可能对人体产生副作用。利用超滤膜可以除去大分子杂质，简化操作工艺。
青霉素是一种热敏性物质，其活性单位受环境影响较大，温度稍高或者处理时间延长均会导致活性单位降解。因此青霉素精制要求在15℃以下快速完成。目前青霉素精制过程中，需要加入十五烷基溴化吡啶作为破乳剂，而该破乳剂毒性大、价格昂贵，采用超滤工艺去除发酵副产品和残留物以及一些可溶性蛋白质，无需加入破乳剂，而且过程简单快捷。
, 百拇医药
目前超滤系统已应用于红霉素、青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉素、庆大霉素、利福霉素等抗生素的过滤生产。另外利用超滤膜可有效地对头孢菌素C发酵液进行加工处理，提高回收率，使得浓缩液中头孢菌素C的浓度比原发酵液中的更高。
中药中有效成分的分子量大多不超过1 000，无效成分如淀粉、多糖、蛋白质、树脂等杂质的相对分子质量均在50 000以上。因此，用截留分子量适宜的超滤膜能很容易地将两者分开。与传统的化学分离方法相比较，膜分离的方法不仅效率高、操作简便，且成本低、经济效益好，所以越来越多地被人们所采用。采用超滤技术生产的注射用穿琥宁LD50明显高于其他厂家生产的同规格产品，单次静脉给药的LD50达到910 mg/kg，而国家标准说明书中的LD50为675 mg/kg [3]。
3 大分子精制
随着生物技术的发展，大分子类药物数量急剧增加，由于该类产品具有热不稳定性，超滤的低温快速过滤特性成为该类物质精制的重要方法。
, http://www.100md.com
利用截留分子量为20 000PS管式超滤膜系统浓缩植酸酶发酵液的试验显示，植酸酶的浓缩倍数可以达到6.53倍，浓缩收率为99.69%，截留率为99.93%。
利用PAN超滤膜从藏牦牛血中分离纯化凝血酶的试验显示，所得凝血酶平均比活为38.24 U/mg，比传统方法所得比活提高2倍。
在丙种球蛋白制品的生产过程中将超滤技术用于蛋白质的脱醇和浓缩；用于人血白蛋白浓缩和脱醇；用于浓缩分离免疫初乳中的抗体。以上这些应用都取得了良好浓缩效果。
用超滤法把高分子多糖类化合物单独分离出来，制备具有特殊药理作用的药物，使中药不同分子量组分用于不同的治疗目的，达到药物的综合利用，是膜分离的重要功能。
4 膜蒸馏
膜蒸馏是利用疏水性微孔膜将两种温度不同的水溶液分隔开，在膜两侧水蒸气压力差的作用下，热侧的水蒸气通过膜孔进入冷侧，在冷侧冷凝下来。膜蒸馏与常规蒸馏中的蒸发-传送-冷凝过程相同。两者都以气-液平衡为基础，都需要蒸发潜热以实现相变。相对于常规分离过程，其优点是：①理论上100%分离离子、大分子、胶体、细胞及其他不挥发性物质；②操作温度比传统蒸馏过程低；③操作压力比过程低；④对膜的机械性能要求低；⑤适于特种物质分离，而且可以分离极高浓度的物质，甚至可以产生结晶；⑥高效。将膜蒸馏用于热敏性物质的浓缩，能很好地发挥其低温浓缩的特性。超滤过程一般是在常温低压下进行的，对分离热敏性、保味性和易发生化学变化的物质最为适用。在生物合成药物中主要用于大分子物质的分级分离和脱盐浓缩，小分子物质的纯化，医药生化制剂的去热原处理等。
[参考文献]
[1]郑领英,王学松.膜技术[M].北京：化学工业出版社，2000.7.
[2]楼福乐,毛伟钢,陆晓峰，等.超滤技术在制药工业中除热原的应用[J].膜科学与技术，1999，19(3)：8-12.
[3]国家药品监督管理局.化学药品地方标准上升国家标准(第1册)[S].WS-10001-(HD-0016)-2002.注射用穿琥宁说明书.
(收稿日期：2007-09-19), http://www.100md.com(毕丽华 谭 志)
[中图分类号] R927[文献标识码]C [文章编号]1673-7210(2007)12(b)-153-01
超滤是一种具有分子水平的薄膜过滤手段，超滤膜作为分离介质，以膜两侧的压力差为推动力，将不同分子量的溶质进行选择性分离。现将其在制药方面的应用简述如下[1]：
1 除热原
制剂中去除热原一般是利用活性炭反复吸附，该方法劳动强度大、损耗大、得率低。超滤去除热原的原理是使用小于热原分子量的超滤膜拦截热原，该方法已经得到美国食品与医药管理局认证，具有劳动强度小、产品得率高、产品质量好的优点。
目前国内采用卷式超滤器小装置，以截留分子量20 000的膜进行了硫酸(双氢)链霉素除热原试验。试验结果表明，采用超滤法代替传统的活性炭吸附热原，对于硫酸(双氢)链霉素生产是可行的。采用截留分子量10 000的磺化聚醚砜膜(SPES)，进行黄芪注射液的除热原超滤，再经活性炭吸附，使产品热原合格率从原来的经常波动变为目前的100%合格[2]。
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由于药液有效成分(如黄酮类、生物碱类、总苷类等)，其分子量都在1 000以下。故对制剂尤其是注射剂使用超滤除热原是最适合的。实验表明，药液通过超滤后，热原的截除率获得满意的结果，达到药典的规定。
2 小分子精制
对于抗生素类的小分子物质，其传统的生产过程，要经过过滤、萃取、浓缩、结晶等工艺，存在过程冗长、收率低、能耗大等缺点，而且在精制过程中有微量大分子杂质残留，如蛋白质、核酸、多糖等，这些杂质可能对人体产生副作用。利用超滤膜可以除去大分子杂质，简化操作工艺。
青霉素是一种热敏性物质，其活性单位受环境影响较大，温度稍高或者处理时间延长均会导致活性单位降解。因此青霉素精制要求在15℃以下快速完成。目前青霉素精制过程中，需要加入十五烷基溴化吡啶作为破乳剂，而该破乳剂毒性大、价格昂贵，采用超滤工艺去除发酵副产品和残留物以及一些可溶性蛋白质，无需加入破乳剂，而且过程简单快捷。
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目前超滤系统已应用于红霉素、青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉素、庆大霉素、利福霉素等抗生素的过滤生产。另外利用超滤膜可有效地对头孢菌素C发酵液进行加工处理，提高回收率，使得浓缩液中头孢菌素C的浓度比原发酵液中的更高。
中药中有效成分的分子量大多不超过1 000，无效成分如淀粉、多糖、蛋白质、树脂等杂质的相对分子质量均在50 000以上。因此，用截留分子量适宜的超滤膜能很容易地将两者分开。与传统的化学分离方法相比较，膜分离的方法不仅效率高、操作简便，且成本低、经济效益好，所以越来越多地被人们所采用。采用超滤技术生产的注射用穿琥宁LD50明显高于其他厂家生产的同规格产品，单次静脉给药的LD50达到910 mg/kg，而国家标准说明书中的LD50为675 mg/kg [3]。
3 大分子精制
随着生物技术的发展，大分子类药物数量急剧增加，由于该类产品具有热不稳定性，超滤的低温快速过滤特性成为该类物质精制的重要方法。
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利用截留分子量为20 000PS管式超滤膜系统浓缩植酸酶发酵液的试验显示，植酸酶的浓缩倍数可以达到6.53倍，浓缩收率为99.69%，截留率为99.93%。
利用PAN超滤膜从藏牦牛血中分离纯化凝血酶的试验显示，所得凝血酶平均比活为38.24 U/mg，比传统方法所得比活提高2倍。
在丙种球蛋白制品的生产过程中将超滤技术用于蛋白质的脱醇和浓缩；用于人血白蛋白浓缩和脱醇；用于浓缩分离免疫初乳中的抗体。以上这些应用都取得了良好浓缩效果。
用超滤法把高分子多糖类化合物单独分离出来，制备具有特殊药理作用的药物，使中药不同分子量组分用于不同的治疗目的，达到药物的综合利用，是膜分离的重要功能。
4 膜蒸馏
膜蒸馏是利用疏水性微孔膜将两种温度不同的水溶液分隔开，在膜两侧水蒸气压力差的作用下，热侧的水蒸气通过膜孔进入冷侧，在冷侧冷凝下来。膜蒸馏与常规蒸馏中的蒸发-传送-冷凝过程相同。两者都以气-液平衡为基础，都需要蒸发潜热以实现相变。相对于常规分离过程，其优点是：①理论上100%分离离子、大分子、胶体、细胞及其他不挥发性物质；②操作温度比传统蒸馏过程低；③操作压力比过程低；④对膜的机械性能要求低；⑤适于特种物质分离，而且可以分离极高浓度的物质，甚至可以产生结晶；⑥高效。将膜蒸馏用于热敏性物质的浓缩，能很好地发挥其低温浓缩的特性。超滤过程一般是在常温低压下进行的，对分离热敏性、保味性和易发生化学变化的物质最为适用。在生物合成药物中主要用于大分子物质的分级分离和脱盐浓缩，小分子物质的纯化，医药生化制剂的去热原处理等。
[参考文献]
[1]郑领英,王学松.膜技术[M].北京：化学工业出版社，2000.7.
[2]楼福乐,毛伟钢,陆晓峰，等.超滤技术在制药工业中除热原的应用[J].膜科学与技术，1999，19(3)：8-12.
[3]国家药品监督管理局.化学药品地方标准上升国家标准(第1册)[S].WS-10001-(HD-0016)-2002.注射用穿琥宁说明书.
(收稿日期：2007-09-19), http://www.100md.com(毕丽华 谭 志)