结缔组织病相关的间质性肺疾病的研究进展(1)
[关键词] 结缔组织病；间质性肺疾病
[中图分类号] R563 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2007)12(c)-015-02
间质性肺疾病(ILD)并不是一种独立的疾病，它包括200多个病种，结缔组织病(CTD)相关的间质性肺疾病是其中的一种类型，对该病组织病理进行分型，不仅可以判断预后，而且可根据其类型指导治疗。特发性间质纤维化的分型同样可应用于CTD相关的ILD的分型，目前治疗CTD相关的ILD方法和效果主要取决于风湿病的基础情况，肺损伤的组织病理类型及相关的肺动脉高压(PAH)。CTD相关的ILD发病率和病死率较高，因此有必要提高对CTD相关的ILD的病因和发病机制、组织病理类型、诊断及治疗的认识。
1 病因及发病机制
与ILD相关的CTD主要有：全身性硬化症(PPS)、类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSS)、 多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)等。其发生率各不相同，PPS为最高，可达49.4%；RA、SLE、pSS中ILD发生率分别为22.5%、3.2%、15.5%；PM/DM发生率为28.7%，且重度者居多。国外报道PM/DM合并ILD的为8.0%～65.0%[1]。可见CTD患者中ILD并不少见。虽然与ILD相关的CTD有多种，但其发病机制有共同规律，即肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILD的肺间质和肺泡炎症分成两种类型：①中性粒细胞型肺泡炎。中性粒细胞增多，巨噬细胞稍减少，但仍占多数。②淋巴细胞型肺泡炎 淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。炎症细跑、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维母细胞及其分泌的介质和细胞因子，在引起肺间质纤维化的发病上起重要作用。某些以炎症为主的ILD，如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转；如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺[2]。
, 百拇医药
2 肺纤维化的组织病理分型
特发性间质性肺炎的分型可应用于CTD相关的ILD[3]，共分为7型，根据临床上相对的发病率，排列如下：①特发性肺纤维化(IPF)；②非特异性间质性肺炎(NSIP)，根据间质炎症和(或)纤维化的程度分为三个亚型，即细胞亚型、混合亚型和纤维亚型；③隐匿型机化性肺炎(COP)；④急性间质性肺炎(AIP)；⑤呼吸性细支气管炎并间质性肺病 (RB-ILD)；⑥脱屑型间质性肺炎(DIP)；⑦淋巴细胞型间质性肺炎(LIP)。CTD相关的ILD似乎多为非特异性间质性肺炎和特发性肺纤维化。研究发现[4]，组织病理的不同与疾病的预后密切相关，非特异性间质性肺炎(细胞亚型)生存率相对较高，而非特异性间质性肺炎(纤维亚型)的5年生存率<50%，非特异性间质性肺炎(混合亚型)生存率介于两者之间，特发性肺纤维化5年生存率接近15%。最近Lee等[5]报道了9例pSS所致的ILD，其中6例组织病理表现为UIP，3例表现为NSIP。对该病组织病理进行分型，不仅可以判断预后，而且可根据其类型指导治疗。
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3 CTD相关的ILD的诊断
首先明确CTD的诊断，其次行下列检查以利CTD相关的ILD的诊断，并利于指导治疗和判断预后。
3.1胸部影像学检查
绝大多数CTD相关的ILD患者X线胸片显示双肺弥漫性阴影，阴影的性质可以是网格条索状、弥漫磨玻璃状、结节状，亦可成多发片状或大片状等，并可以混合存在。相对于X线胸片而言，肺高分辨率CT(HRCT)更有利于疾病的诊断，其最常见的表现是，背部发生胸膜下线(发生率74%)，还可有实变带、蜂窝样改变、磨玻璃样改变、网格影及小叶间隔增厚等。Macdonald等[6]发现，在HRCT 上， NSIP 可表现为更多的磨玻璃影和更典型的网格影，而明显的蜂窝样改变多见于特发性肺纤维化。HRCT的检查结果与开胸肺活检的组织学改变相似，诊断的特异性可达90%。通过肺HRCT，不仅有助于组织病理分型，而且有助于治疗时机的把握。但HRCT也有局限性，有时在HRCT中，磨玻璃状阴影已不是急性期改变[7]，所以，HRCT还须结合肺功能、支气管肺泡灌洗液等检查综合诊断。
, 百拇医药
3.2肺功能检查
肺功能检查可判断疾病严重程度，指导治疗。其表现以限制性通气功能障碍为主，肺活量及肺总量降低，残气量随病情进展而减少，换气功能往往在CTD相关的ILD的早期可显示弥散功能(DLco)明显降低，伴单位肺泡气体弥散量降低，在中晚期均可见低氧血症，但气道阻力改变不大，常因呼吸频率加快及过度通气而出现低碳酸血症[2]。DLco是一个敏感的硬皮病患者5年病死率的指标[8]。
3.3支气管肺泡灌洗液(BALF)
研究发现[4]，如果支气管肺泡灌洗液中发现中性粒细胞或嗜酸粒细胞增多，表明发生了肺泡炎，标志预后较差，并作为应用细胞毒药物的指征。支气管肺泡灌洗液中，中性粒细胞水平与疾病进展有关，而嗜酸粒细胞水平与高病死率有关，支气管肺泡灌洗液以淋巴细胞占多数的患者和正常支气管肺泡灌洗液患者的肺功能比较稳定。
4 治疗
, 百拇医药
CTD相关的ILD的治疗方法和效果取决于风湿病的基础情况，组织病理类型及相关的肺动脉高压[9]。特发性肺纤维化的药物研究为CTD相关的ILD治疗提供了重要的参考价值。
4.1原发病的治疗
4.1.1糖皮质激素糖皮质激素是一种传统的治疗间质性肺疾病的药物，对于非特异性间质性肺炎、脱屑型间质性肺炎和隐匿型机化性肺炎，激素疗效通常较好，而对于特发性肺纤维化有效率极低或无效。其用法：泼尼松或其他等效剂置的糖皮质激素，每天0.5 mg/kg(理想体重，以下同)，口服4周；然后每天0.25 mg/kg，口服8周；继之减量至每天0.125 mg/kg或0.25 mg/kg，隔天1次口服。另有研究证实[10]，静脉应用甲基强的松龙冲击(10 mg/kg)也可使病情稳定，尤其适用于病情恶化或急性加重者。但糖皮质激素不适用于：慢性病程；广泛的纤维化；肺高分辨率CT没有磨玻璃样改变；患者有禁忌证。
4.1.2环磷酰胺糖皮质激素对肺泡炎的长期缓解效果不佳，可应用环磷酰胺来弥补这一缺憾。应用环磷酰胺可以使患者的用力肺活量(FVC)得到更明显的改善。其用法：按每天2 mg/kg给药，开始剂置可为每天25～50 mg口服，每7～14 天增加25 mg，直至最大量150 mg/d。另有研究证实[10]静脉应用环磷酰胺(15 mg/kg)也可使病情稳定，尤其适用于病情恶化或急性加重者。糖皮质激素与环磷酰胺联合使用的疗效优于单一使用糖皮质激素[11]。以上两种药物的治疗至少持续6个月，用药期间要监测和预防药物的不良反应。
4.1.3抗纤维化目前正处于研究观察阶段的抗纤维化的药物有：N-乙酰半胱氨酸、γ干扰素、吡非尼酮、秋水仙碱、青霉胺、红霉素等，但疗效尚不能肯定。
4.1.4基因治疗在一些实验性纤维化模型的尝试中获得了一些成功，临床疗效亦不肯定。, http://www.100md.com(李 光)
[中图分类号] R563 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2007)12(c)-015-02
间质性肺疾病(ILD)并不是一种独立的疾病，它包括200多个病种，结缔组织病(CTD)相关的间质性肺疾病是其中的一种类型，对该病组织病理进行分型，不仅可以判断预后，而且可根据其类型指导治疗。特发性间质纤维化的分型同样可应用于CTD相关的ILD的分型，目前治疗CTD相关的ILD方法和效果主要取决于风湿病的基础情况，肺损伤的组织病理类型及相关的肺动脉高压(PAH)。CTD相关的ILD发病率和病死率较高，因此有必要提高对CTD相关的ILD的病因和发病机制、组织病理类型、诊断及治疗的认识。
1 病因及发病机制
与ILD相关的CTD主要有：全身性硬化症(PPS)、类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSS)、 多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)等。其发生率各不相同，PPS为最高，可达49.4%；RA、SLE、pSS中ILD发生率分别为22.5%、3.2%、15.5%；PM/DM发生率为28.7%，且重度者居多。国外报道PM/DM合并ILD的为8.0%～65.0%[1]。可见CTD患者中ILD并不少见。虽然与ILD相关的CTD有多种，但其发病机制有共同规律，即肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILD的肺间质和肺泡炎症分成两种类型：①中性粒细胞型肺泡炎。中性粒细胞增多，巨噬细胞稍减少，但仍占多数。②淋巴细胞型肺泡炎 淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。炎症细跑、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维母细胞及其分泌的介质和细胞因子，在引起肺间质纤维化的发病上起重要作用。某些以炎症为主的ILD，如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转；如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺[2]。
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2 肺纤维化的组织病理分型
特发性间质性肺炎的分型可应用于CTD相关的ILD[3]，共分为7型，根据临床上相对的发病率，排列如下：①特发性肺纤维化(IPF)；②非特异性间质性肺炎(NSIP)，根据间质炎症和(或)纤维化的程度分为三个亚型，即细胞亚型、混合亚型和纤维亚型；③隐匿型机化性肺炎(COP)；④急性间质性肺炎(AIP)；⑤呼吸性细支气管炎并间质性肺病 (RB-ILD)；⑥脱屑型间质性肺炎(DIP)；⑦淋巴细胞型间质性肺炎(LIP)。CTD相关的ILD似乎多为非特异性间质性肺炎和特发性肺纤维化。研究发现[4]，组织病理的不同与疾病的预后密切相关，非特异性间质性肺炎(细胞亚型)生存率相对较高，而非特异性间质性肺炎(纤维亚型)的5年生存率<50%，非特异性间质性肺炎(混合亚型)生存率介于两者之间，特发性肺纤维化5年生存率接近15%。最近Lee等[5]报道了9例pSS所致的ILD，其中6例组织病理表现为UIP，3例表现为NSIP。对该病组织病理进行分型，不仅可以判断预后，而且可根据其类型指导治疗。
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3 CTD相关的ILD的诊断
首先明确CTD的诊断，其次行下列检查以利CTD相关的ILD的诊断，并利于指导治疗和判断预后。
3.1胸部影像学检查
绝大多数CTD相关的ILD患者X线胸片显示双肺弥漫性阴影，阴影的性质可以是网格条索状、弥漫磨玻璃状、结节状，亦可成多发片状或大片状等，并可以混合存在。相对于X线胸片而言，肺高分辨率CT(HRCT)更有利于疾病的诊断，其最常见的表现是，背部发生胸膜下线(发生率74%)，还可有实变带、蜂窝样改变、磨玻璃样改变、网格影及小叶间隔增厚等。Macdonald等[6]发现，在HRCT 上， NSIP 可表现为更多的磨玻璃影和更典型的网格影，而明显的蜂窝样改变多见于特发性肺纤维化。HRCT的检查结果与开胸肺活检的组织学改变相似，诊断的特异性可达90%。通过肺HRCT，不仅有助于组织病理分型，而且有助于治疗时机的把握。但HRCT也有局限性，有时在HRCT中，磨玻璃状阴影已不是急性期改变[7]，所以，HRCT还须结合肺功能、支气管肺泡灌洗液等检查综合诊断。
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3.2肺功能检查
肺功能检查可判断疾病严重程度，指导治疗。其表现以限制性通气功能障碍为主，肺活量及肺总量降低，残气量随病情进展而减少，换气功能往往在CTD相关的ILD的早期可显示弥散功能(DLco)明显降低，伴单位肺泡气体弥散量降低，在中晚期均可见低氧血症，但气道阻力改变不大，常因呼吸频率加快及过度通气而出现低碳酸血症[2]。DLco是一个敏感的硬皮病患者5年病死率的指标[8]。
3.3支气管肺泡灌洗液(BALF)
研究发现[4]，如果支气管肺泡灌洗液中发现中性粒细胞或嗜酸粒细胞增多，表明发生了肺泡炎，标志预后较差，并作为应用细胞毒药物的指征。支气管肺泡灌洗液中，中性粒细胞水平与疾病进展有关，而嗜酸粒细胞水平与高病死率有关，支气管肺泡灌洗液以淋巴细胞占多数的患者和正常支气管肺泡灌洗液患者的肺功能比较稳定。
4 治疗
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CTD相关的ILD的治疗方法和效果取决于风湿病的基础情况，组织病理类型及相关的肺动脉高压[9]。特发性肺纤维化的药物研究为CTD相关的ILD治疗提供了重要的参考价值。
4.1原发病的治疗
4.1.1糖皮质激素糖皮质激素是一种传统的治疗间质性肺疾病的药物，对于非特异性间质性肺炎、脱屑型间质性肺炎和隐匿型机化性肺炎，激素疗效通常较好，而对于特发性肺纤维化有效率极低或无效。其用法：泼尼松或其他等效剂置的糖皮质激素，每天0.5 mg/kg(理想体重，以下同)，口服4周；然后每天0.25 mg/kg，口服8周；继之减量至每天0.125 mg/kg或0.25 mg/kg，隔天1次口服。另有研究证实[10]，静脉应用甲基强的松龙冲击(10 mg/kg)也可使病情稳定，尤其适用于病情恶化或急性加重者。但糖皮质激素不适用于：慢性病程；广泛的纤维化；肺高分辨率CT没有磨玻璃样改变；患者有禁忌证。
4.1.2环磷酰胺糖皮质激素对肺泡炎的长期缓解效果不佳，可应用环磷酰胺来弥补这一缺憾。应用环磷酰胺可以使患者的用力肺活量(FVC)得到更明显的改善。其用法：按每天2 mg/kg给药，开始剂置可为每天25～50 mg口服，每7～14 天增加25 mg，直至最大量150 mg/d。另有研究证实[10]静脉应用环磷酰胺(15 mg/kg)也可使病情稳定，尤其适用于病情恶化或急性加重者。糖皮质激素与环磷酰胺联合使用的疗效优于单一使用糖皮质激素[11]。以上两种药物的治疗至少持续6个月，用药期间要监测和预防药物的不良反应。
4.1.3抗纤维化目前正处于研究观察阶段的抗纤维化的药物有：N-乙酰半胱氨酸、γ干扰素、吡非尼酮、秋水仙碱、青霉胺、红霉素等，但疗效尚不能肯定。
4.1.4基因治疗在一些实验性纤维化模型的尝试中获得了一些成功，临床疗效亦不肯定。, http://www.100md.com(李 光)