神经纤维瘤肿瘤抑制基因的研究(1)
[关键词] Ⅰ型神经纤维瘤病；Nf1基因；RNA 编辑
[中图分类号]R730.26 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2008)01(c)-017-02
Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)是一种常染色体显性遗传病，发病率为1/3 500。Nf1基因突变导致Ⅰ型神经纤维瘤病，因此Nf1基因为肿瘤抑制基因，表达产物neurofibromin为肿瘤抑制蛋白。导致NF1疾病发生的一个重要机制是C→U RNA 编辑。C→U RNA 编辑发生在NF1 mRNA 的第3 916 nt，通过编辑使C 变为 U，使neurofibromin肿瘤抑制功能丧失。Nf1基因作为肿瘤抑制基因在控制细胞生长和分化过程中起着重要作用。
1 Nf1抑癌基因及其功能
I型神经纤维瘤病最初的临床特征是发生良性外周神经鞘肿瘤。通常，NF1疾病主要影响外周神经系统神经嵴起源的组织，因此NF1疾病又称为神经嵴病。NF1病也引起智力障碍、骨变形、虹膜良性损伤(Lisch节)、皮肤色素沉积等症状[1]。NF1是常染色体显性遗传病，Nf1基因突变导致神经纤维瘤，因此Nf1基因为肿瘤抑制基因，Nf1基因作为肿瘤抑制基因在控制细胞生长和分化过程中起着重要作用[2]。
, http://www.100md.com
Nf1基因于1990年由 Collins and White 试验室克隆。Nf1基因位于染色体17q11.2，基因组DNA为350 kb，转录形成11Kb mRNA，读码框架为8 457 bp，编码由2 818个氨基酸组成的neurofibromin蛋白，分子量约为327 kDa。此蛋白表达广泛，在成人的外周和中枢神经系统表达最高。该蛋白的一个由366个氨基酸残基组成的催化区与哺乳动物p120RasGAP 蛋白相似，与酵母Ras-GAP蛋白IRA1和 IRA2高度同源。neurofibromin蛋白的GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein，GAP)结构域与Ras原癌基因产物相互作用，激活GTP酶，把GTP水解为GDP，抑制Ras的活性，从而使Ras介导的信号转导途径失活。neurofibromin作为肿瘤抑制蛋白，在体内和体外都表现出对Ras 的 GAP活性，利用Ras 抑制剂治疗NF1综合征可能成为重要的治疗策略之一[3]。
2 Nf1 mRNA编辑
, 百拇医药
NF1疾病发生的一个重要的机制是体细胞或受精卵的Nf1基因突变导致mRNA 转录改变，另一个机制是C→U RNA 编辑。C→URNA 编辑酶于1987年被发现，C→URNA 编辑酶可将ApoB mRNA 中编码第2 153位谷氨酸的密码子CAA转换为终止密码子UAA。ApoB mRNA编辑过程受多种蛋白质组成的编辑复合物作用，其中具有催化活性的亚基称为ApoB mRNA编辑酶催化多肽-1(ApoB mRNA editing enzyme catalytic polypeptide 1, apobec-1)。C→U RNA编辑发生在Nf1 mRNA 的第3 916 nt，通过编辑使C 变为U，致使编码精氨酸的密码子CGA变为终止密码子UGA，结果产生在GAP 相关结构域的氨基端区域截断的蛋白产物，使neurofibromin肿瘤抑制功能丧失。恶性程度越高，C→U RNA 编辑水平越高。Mukhopadhyay D等[4]发现外周神经鞘肿瘤Nf1 mRNA 编辑有两个特殊特征：一是这些肿瘤表达apobec-1 mRNA，二是在编辑碱基的下游，含有另外一种剪接外显子23A 的Nf1 mRNA优先观察到C→U RNA 编辑。
, 百拇医药
3 NF1的形成
Ⅰ型神经纤维瘤包含神经鞘细胞、神经元细胞、成纤维细胞及神经束膜细胞。神经鞘细胞是主要的Nf1基因缺失的细胞，神经鞘细胞占Ⅰ型神经纤维瘤中所有细胞的40%~80%，而且有促进血管内皮生长和外侵的性质。另外，恶性外周神经鞘肿瘤表达神经鞘细胞标记物。最有说服力的是神经鞘细胞的Nf1基因位点出现等位基因杂合性丢失 (loss of heterozygosity, LOH) [5~8]。
最常见是皮肤神经纤维瘤，在真皮或表皮散在生长，直径在0.1至几厘米。丛状神经纤维瘤较少见，这些肿瘤一般较大，有时能损及整个神经束，而且大都有恶性发展的倾向。Nf1基因二次突变发生的时间决定肿瘤发生的临床表现，Nf1基因突变越早肿瘤的侵略性和恶化程度就越高。实验表明，只有在胚胎早期给小鼠导入Nf1基因缺失的细胞，NF1-/- 鼠才会长出丛状神经纤维瘤。Berner J等[9]发现NF1+/-和 NF1-/-两种细胞的嵌合体小鼠的多发性丛状神经纤维瘤在组织病理学上与人类的极为相似，这些神经纤维瘤组织完全有NF1-/-细胞起源。一些非遗传因素，如外伤、激素水平改变也引起神经纤维瘤的发生。如伤口愈合和神经再生可引发神经纤维瘤，外伤伤口处肥大细胞增多，它们可分泌生长促进因子，从而发生神经纤维瘤。激素对神经纤维瘤也有影响，神经纤维瘤经常在青春期出现，与怀孕也有关系，神经纤维瘤在怀孕期间增大，分娩后变小。
, 百拇医药
在神经纤维瘤恶性肿瘤中可检测到p53 突变和17p 染色体缺失[10，12]。恶性外周神经鞘肿瘤中INK4 位点突变使 p16INK4a 和P14ARF肿瘤抑制基因失活，在一些病例中也检测到INK4 位点的杂合丢失。p16INK4a是细胞周期依赖性激酶抑制剂，抑制cyclin D/cdk4 复合物。P14ARF 激活p53途径，P14ARF 失活导致神经纤维瘤恶化[13]。除恶性外周神经鞘肿瘤的这些遗传变化外，EGF 受体还在神经鞘细胞中表达增高。正常人神经鞘细胞相关的神经细胞不表达EGF 受体，而表达 EGF受体家族的其他成员Erb2和Erb3 ，与神经胶质生长因子结合。神经鞘细胞在良性神经纤维瘤中很少表达 EGF 受体，表明受体水平上调在神经纤维瘤恶化中起重要作用[14]。EGF 受体拮抗物抑制人神经鞘肿瘤培养细胞的增殖，所以可利用EGF受体拮抗物对恶性外周神经鞘肿瘤进行治疗。
从NF1病人表现的多种症状来看，Nf1基因突变引发的细胞异常表明，neurofibromin蛋白在很多组织和细胞中起重要作用。NF1病因非常复杂，近年来在神经纤维瘤发育和细胞基础研究方面取得了重大进展。neurofibromin蛋白在生长调控及发育中的作用将成为神经纤维瘤未来研究的重点。
[参考文献]
[1]Frahm S, Mautner V, Brems H,et al.Genetic and phenotypic characterization of tumor cells derived from m alignant peripheral nerve sheath tumors of neurofibromatosis type 1 patients[J].Neurobiol Dis,2004,16(1):85-91., http://www.100md.com(马雪云)
[中图分类号]R730.26 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2008)01(c)-017-02
Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)是一种常染色体显性遗传病，发病率为1/3 500。Nf1基因突变导致Ⅰ型神经纤维瘤病，因此Nf1基因为肿瘤抑制基因，表达产物neurofibromin为肿瘤抑制蛋白。导致NF1疾病发生的一个重要机制是C→U RNA 编辑。C→U RNA 编辑发生在NF1 mRNA 的第3 916 nt，通过编辑使C 变为 U，使neurofibromin肿瘤抑制功能丧失。Nf1基因作为肿瘤抑制基因在控制细胞生长和分化过程中起着重要作用。
1 Nf1抑癌基因及其功能
I型神经纤维瘤病最初的临床特征是发生良性外周神经鞘肿瘤。通常，NF1疾病主要影响外周神经系统神经嵴起源的组织，因此NF1疾病又称为神经嵴病。NF1病也引起智力障碍、骨变形、虹膜良性损伤(Lisch节)、皮肤色素沉积等症状[1]。NF1是常染色体显性遗传病，Nf1基因突变导致神经纤维瘤，因此Nf1基因为肿瘤抑制基因，Nf1基因作为肿瘤抑制基因在控制细胞生长和分化过程中起着重要作用[2]。
, http://www.100md.com
Nf1基因于1990年由 Collins and White 试验室克隆。Nf1基因位于染色体17q11.2，基因组DNA为350 kb，转录形成11Kb mRNA，读码框架为8 457 bp，编码由2 818个氨基酸组成的neurofibromin蛋白，分子量约为327 kDa。此蛋白表达广泛，在成人的外周和中枢神经系统表达最高。该蛋白的一个由366个氨基酸残基组成的催化区与哺乳动物p120RasGAP 蛋白相似，与酵母Ras-GAP蛋白IRA1和 IRA2高度同源。neurofibromin蛋白的GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein，GAP)结构域与Ras原癌基因产物相互作用，激活GTP酶，把GTP水解为GDP，抑制Ras的活性，从而使Ras介导的信号转导途径失活。neurofibromin作为肿瘤抑制蛋白，在体内和体外都表现出对Ras 的 GAP活性，利用Ras 抑制剂治疗NF1综合征可能成为重要的治疗策略之一[3]。
2 Nf1 mRNA编辑
, 百拇医药
NF1疾病发生的一个重要的机制是体细胞或受精卵的Nf1基因突变导致mRNA 转录改变，另一个机制是C→U RNA 编辑。C→URNA 编辑酶于1987年被发现，C→URNA 编辑酶可将ApoB mRNA 中编码第2 153位谷氨酸的密码子CAA转换为终止密码子UAA。ApoB mRNA编辑过程受多种蛋白质组成的编辑复合物作用，其中具有催化活性的亚基称为ApoB mRNA编辑酶催化多肽-1(ApoB mRNA editing enzyme catalytic polypeptide 1, apobec-1)。C→U RNA编辑发生在Nf1 mRNA 的第3 916 nt，通过编辑使C 变为U，致使编码精氨酸的密码子CGA变为终止密码子UGA，结果产生在GAP 相关结构域的氨基端区域截断的蛋白产物，使neurofibromin肿瘤抑制功能丧失。恶性程度越高，C→U RNA 编辑水平越高。Mukhopadhyay D等[4]发现外周神经鞘肿瘤Nf1 mRNA 编辑有两个特殊特征：一是这些肿瘤表达apobec-1 mRNA，二是在编辑碱基的下游，含有另外一种剪接外显子23A 的Nf1 mRNA优先观察到C→U RNA 编辑。
, 百拇医药
3 NF1的形成
Ⅰ型神经纤维瘤包含神经鞘细胞、神经元细胞、成纤维细胞及神经束膜细胞。神经鞘细胞是主要的Nf1基因缺失的细胞，神经鞘细胞占Ⅰ型神经纤维瘤中所有细胞的40%~80%，而且有促进血管内皮生长和外侵的性质。另外，恶性外周神经鞘肿瘤表达神经鞘细胞标记物。最有说服力的是神经鞘细胞的Nf1基因位点出现等位基因杂合性丢失 (loss of heterozygosity, LOH) [5~8]。
最常见是皮肤神经纤维瘤，在真皮或表皮散在生长，直径在0.1至几厘米。丛状神经纤维瘤较少见，这些肿瘤一般较大，有时能损及整个神经束，而且大都有恶性发展的倾向。Nf1基因二次突变发生的时间决定肿瘤发生的临床表现，Nf1基因突变越早肿瘤的侵略性和恶化程度就越高。实验表明，只有在胚胎早期给小鼠导入Nf1基因缺失的细胞，NF1-/- 鼠才会长出丛状神经纤维瘤。Berner J等[9]发现NF1+/-和 NF1-/-两种细胞的嵌合体小鼠的多发性丛状神经纤维瘤在组织病理学上与人类的极为相似，这些神经纤维瘤组织完全有NF1-/-细胞起源。一些非遗传因素，如外伤、激素水平改变也引起神经纤维瘤的发生。如伤口愈合和神经再生可引发神经纤维瘤，外伤伤口处肥大细胞增多，它们可分泌生长促进因子，从而发生神经纤维瘤。激素对神经纤维瘤也有影响，神经纤维瘤经常在青春期出现，与怀孕也有关系，神经纤维瘤在怀孕期间增大，分娩后变小。
, 百拇医药
在神经纤维瘤恶性肿瘤中可检测到p53 突变和17p 染色体缺失[10，12]。恶性外周神经鞘肿瘤中INK4 位点突变使 p16INK4a 和P14ARF肿瘤抑制基因失活，在一些病例中也检测到INK4 位点的杂合丢失。p16INK4a是细胞周期依赖性激酶抑制剂，抑制cyclin D/cdk4 复合物。P14ARF 激活p53途径，P14ARF 失活导致神经纤维瘤恶化[13]。除恶性外周神经鞘肿瘤的这些遗传变化外，EGF 受体还在神经鞘细胞中表达增高。正常人神经鞘细胞相关的神经细胞不表达EGF 受体，而表达 EGF受体家族的其他成员Erb2和Erb3 ，与神经胶质生长因子结合。神经鞘细胞在良性神经纤维瘤中很少表达 EGF 受体，表明受体水平上调在神经纤维瘤恶化中起重要作用[14]。EGF 受体拮抗物抑制人神经鞘肿瘤培养细胞的增殖，所以可利用EGF受体拮抗物对恶性外周神经鞘肿瘤进行治疗。
从NF1病人表现的多种症状来看，Nf1基因突变引发的细胞异常表明，neurofibromin蛋白在很多组织和细胞中起重要作用。NF1病因非常复杂，近年来在神经纤维瘤发育和细胞基础研究方面取得了重大进展。neurofibromin蛋白在生长调控及发育中的作用将成为神经纤维瘤未来研究的重点。
[参考文献]
[1]Frahm S, Mautner V, Brems H,et al.Genetic and phenotypic characterization of tumor cells derived from m alignant peripheral nerve sheath tumors of neurofibromatosis type 1 patients[J].Neurobiol Dis,2004,16(1):85-91., http://www.100md.com(马雪云)