华法林和阿司匹林预防非瓣膜性房颤体循环栓塞
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[摘要]目的：观察华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞发生的预防和安全性。方法：将确诊为高危房颤患者120例分为华法林抗凝和阿司匹林抗血小板治疗两组，观察两组血栓栓塞并发症及出血等不良反应的发生率。结果：华法林组血栓栓塞年发生率为0.17%，阿司匹林组为2.00%，两组比较差异有显著性(P<0.05)，其不良反应为出血倾向及皮疹、消化道反应。结论：华法林抗凝强度国际标准化比值(INR)2.0～3.0，较单纯阿司匹林抗血小板治疗降低非瓣膜性房颤体循环栓塞患者血栓栓塞的发生率有明显优越性，且安全性好。
[关键词] 非瓣膜性房颤；血栓；华法林
[中图分类号]R541.7+5 [文献标识码]C [文章编号]1673-7210(2008)04(c)-135-02
我国“八五”风湿性心脏病学会(风心病)调查报告中估计，我国现有风心病患者250万以上，我国每年数十万风心病患者须抗凝治疗藉以预防血栓栓塞发生[1]。本次临床观察旨在评价华法林和阿司匹林对非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件的预防情况。
1资料与方法
1.1临床资料
2002年3月～2006年7月本院住院或门诊病例确诊为高危房颤患者，有以下特征：中风或血栓前状态；年龄>65岁；高血压；糖尿病；冠状动脉疾病；超声示中重度左室功能不全，左心房无血栓，无抗凝治疗禁忌证，并能定期随访者入选观察对象。初选抗凝治疗133例，其中13例因不能规则服药，不能定期复诊而退出治疗观察对象。所有病例随访内容使用统一表格登记，记录开始抗凝治疗日期和达到抗凝目标的华法林剂量、检查凝血酶原时间(PT)的日期及INR、华法林不良反应发生日期及类型、血栓栓塞发生及部位。
1.2分组
所有入选病例随机分为华法林组60例和阿司匹林组60例。两组病例基本构成见表1。
1.3给药方法
华法林给药开始剂量为2.5 mg/d，服药第4天开始查INR值，每天1次，连续5 d，根据INR调整华法林剂量，INR达到预定目标2.0～3.0的华法林剂量作为维持量并长期口服。继续监测INR值，第1个月每周检查1次，以后每月检查1次，检查间隔时间最长不能超过2 个月，如有出血等不良反应和血栓栓塞并发症发生时即查INR，并告知避免使用影响华法林药效的药物，少吃含维生素K多的食物。阿司匹林组75 mg，每晚1次。两组病例在抗凝治疗中对心功能不全、心律失常等都给予对症治疗。
1.4抗凝疗程
可参考以下原则：(1)近段复发性血栓应比远段孤立性血栓抗凝时间长；(2)近段深静脉血栓抗凝治疗应≥3个月，原因不明或病因不能去除者应≥6个月；(3)以下患者应考虑长期治疗：发作>1次的特发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型第Ⅴ因子Leiden基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白质C、S缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。
2 结果
2.1 两组病例抗凝治疗后血栓栓塞发生率
华法林组发生脑栓塞1例，年发生率为0.17%，阿司匹林组发生血栓栓塞12例，年发生率为2.00%，两组比较有显著性差异(P<0.01)。
2.2不良反应
华法林抗凝组出血不良反应的年发生率为12%，阿司匹林组为4%，两组比较差异有显著性(P<0.05)，华法林组牙龈出血3例，其他均为皮下出血。阿司匹林组中牙龈、球结膜出血各1例，其他为皮下出血。
3讨论
华法林是香豆素类抗凝血药，香豆素类药物通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。KH2是维生素K依赖性凝血因子γ羧化的必要条件。KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ羧化作用，使这四种因子具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程[2]。血栓预防实验评价了45～69岁5 499例患者口服华法林(平均剂量4.1 mg/d，INR1.3～1.8)和阿司匹林(75 mg/d)后，首次患心肌梗死的危险性。华法林和阿司匹林联合治疗组冠脉事件相对危险度年发生率减少34%(P=0.006)[3]。5个主要的临床试验(AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA)荟萃分析结果显示，华法林抗凝治疗可以使非瓣膜病性房颤患者脑卒中发生率下降68%，死亡率下降33%，复合终点事件(脑卒中、体循环栓塞和死亡)的发生率下降48%，而且有血栓栓塞高危因素(如高龄、高血压、有栓塞史、糖尿病)的患者获益更明显。严重出血的发生率在安慰剂组、华法林组分别为1.0%、1.3%，差异无统计学意义[4]。
华发林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90 min后血浆中药物浓度达高峰。消旋酸的华法林半衰期为36～42 h，与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中储积。两种异构体通过不同的途径代谢。接受华法林长期治疗的患者对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。本观察结果显示，华法林抗凝强度在INR2.0～3.0范围内，能明显降低瓣膜病伴房颤患者血栓栓塞的发生率，虽然有一定的出血不良反应，但本组无一例发生严重出血，其安全性好。
[参考文献]
[1]陈灏珠.心脏病学[M].北京: 人民卫生出版社,2000.1662-1665.
[2]Hirsh J, Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2: Oral anticoagulants[J]. American Heart Association Circulation,1994,89:1469-1480.
[3]Preston FE, Laidlaw ST, Sampson B, et al. Rapid reversal of oral anticoagulation with warfarin by a prothrombin complex concentrate (Beriplex): efficacy and safety in patients[J].Br J Haematol, 2002 ,116: 619-624.
[4]马依彤，马长生.心脏瓣膜病-现代治疗策略[M].北京:人民卫生出版社,2006.27.
(收稿日期：2007-12-14)
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