高能聚焦超声刀联合丝裂霉素治疗膀胱癌
[摘要] 目的：阐明高能聚焦超声刀联合丝裂霉素治疗膀胱癌的优点及临床效果。方法：应用高能聚焦超声刀联合丝裂霉素治疗8例膀胱癌患者，随访1~6个月，观察其生活质量、相关症状，B超、CT及膀胱镜检查肿瘤大小变化和并发症。结果：所有患者生活质量明显改善，症状明显减轻，且无严重并发症发生。经B超、CT及膀胱镜检查，6例病变完全消失并维持4周以上；1例部分缓解，肿瘤病灶减少50%以上；1例好转，病灶缩小25%以上，但<50%，无新病灶出现。结论：高能聚焦超声刀联合丝裂霉素治疗膀胱癌具有操作简便、安全有效、并发症少等优点，它是有效治疗膀胱癌的一个新方法。
[关键词] 膀胱癌；高能聚焦超声刀；丝裂霉素
[中图分类号]R737.14 [文献标识码]C [文章编号]1673-7210(2008)05(c)-093-02
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，我院2006年7月~2007年12月对8例膀胱癌患者采用高能聚焦超声刀(HIFU)联合丝裂霉素治疗，取得了满意的临床效果，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 临床资料
本组8例，年龄71~80岁，平均75.2岁。无痛性肉眼血尿平均病程5个月，均有尿频、尿急症状，所有患者均经B超、CT和膀胱镜活检确诊为膀胱移行细胞癌(Ⅰ~Ⅲ级)，均为浸润性生长，肿瘤体积最大7 cm×5 cm×4 cm，最小1.0 cm×1.0 cm×0.8 cm，2例侵犯膀胱周围组织，2例因脑梗死急性期无法手术，其余患者均因年老体弱、合并有心肺脑重要脏器病变或不愿接受膀胱手术而自愿接受HIFU联合丝裂霉素治疗。
1.2 方法
每周2次行HIFU治疗，每次治疗前15 min膀胱内注射丝裂霉素200 mg。然后，应用上海交大新地实业公司生产的HIFU-2001型高能聚焦超声刀，采用点累积方式治疗(即点点成线，线线成面，面面成体方式)，瞄准膀胱壁深层及膀胱壁外的肿瘤病灶照射。患者取俯卧位，治疗前留置导尿管，输入功率为0.5~1.5 kW，照射频率为1 MHz，脉冲波方式，焦域<3 mm×8 mm(宽×深)。最大声强为2 000 W/cm2。发射时间为0.05 s，间歇时间为0.15 s，单点发射次数为35次。治疗时根据肿瘤大小分次治疗，每次治疗40~50 min。以上所有治疗均持续2周。术后按常规定期行膀胱内灌药化疗及复查。
2 结果
所有患者均安全接受治疗，平均接受HIFU次数为4次，随访1~6个月，患者血尿和尿频、尿急症状消失，6例病变完全消失并维持4周以上。3个月膀胱镜检查见膀胱壁原肿瘤部位黏膜呈现略焦黄或苍白色改变，无光泽和血运，活检病理为坏死组织，或可见核缩、核凝等凝固坏死现象。1例部分缓解，肿瘤病灶减少50%以上，CT平扫显示CT值下降，治疗区边缘有一薄层增强带，超声见小的团块状回声及小的不规则液性暗区，肿块体积缩小；1例病灶缩小25%以上，但<50%，无新病灶出现，可见部分肿瘤组织残留，再次行HIFU 治疗。所有患者无皮肤烫伤、尿道狭窄、尿瘘和阳痿等并发症发生。
3 讨论
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，当前对膀胱癌的治疗仍以手术为主，术后辅以灌注化疗等其他方法。高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)是一种无创性局部治疗肿瘤的新型超声加热技术，其在癌症治疗方面不仅有确切的疗效，而且还有其他治疗手段无法比拟的独特优势，是当前肿瘤治疗领域的研究热点之一[1，2]。对因年老体弱、合并有心肺脑重要脏器病变不能耐受手术的患者，HIFU治疗可明显改善患者的血尿和尿频、尿急症状，且无明显毒副作用，治疗过程中无需麻醉，因此，HIFU是一种新的无创局部治疗方法。
HIFU应用超声的可穿透性和可聚焦性，将体外低能量超声聚焦于体内肿瘤病灶，使肿瘤组织内的瞬间温度达到60~100℃，通过产生的热效应、空化效应和机械效应等，使靶区组织形成凝固性坏死，将肿瘤细胞杀死，达到治疗目的。一般认为，细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式，Yang等[3]发现HIFU治疗后能提高机体对肿瘤的特异性和非特异性免疫能力，在肿瘤原发灶消失的同时，远处转移灶也会发生消退。有研究显示[4]，高能聚焦超声刀联合丝裂霉素可使T淋巴细胞的免疫功能增强，可减少丝裂霉素的剂量、不良反应并提高疗效，其作用原理可能是HIFU使局部肿瘤组织的药物浓度增加，并影响肿瘤组织血流使药物清除率下降。
本组结果显示，膀胱内肿瘤大部分在治疗后3个月完全消失，2例病灶缩小，可见部分肿瘤组织残留，其原因可能与肿瘤体积较大、分期较晚有关。肿瘤细胞被杀死后，肿瘤内血管也发生坏死，而坏死组织吸收减慢，膀胱壁外肿瘤主要依靠坏死组织的吸收和纤维化。因此对HIFU疗效判断时，不能简单地以肿瘤大小变化来判断，而应对肿瘤组织是否死亡进行判断。临床上可根据肿瘤组织的超声回声变化和肿瘤血流变化进行大致判断[5]。肿瘤细胞杀死后内部回声增强不均匀，血流信号较治疗前明显减少或消失。残留的肿瘤细胞有两种结局：可能因为缺乏血供而死亡，也可能利用组织液而生存，在新生血管长成后继续生长。解决这一问题的关键在于增加聚焦点面积，减小靶距和反复多次治疗。
总之，与传统的膀胱癌治疗方法相比，HIFU联合丝裂霉素具有微创、安全、痛苦小、恢复快、并发症少等优点。HIFU能使原发灶肿瘤完全坏死，对尚无转移的局限性癌可以达到治愈目的，对已有转移的晚期肿瘤，可起到局部减瘤作用，还能利用其免疫效应、增敏效应，联合内分泌治疗提高整体治疗效果。随着设备的完善、技术的改进和临床研究的深入，我们相信，HIFU联合丝裂霉素在治疗膀胱癌方面将会发挥更为重要的作用。
[参考文献]
[1]Harvey CJ, Pilcher J, Meckersleyr J, et al.Advance in trasound[J].Clin Radiol，2002，57(3):l57-l77.
[2]Gignoux BM，Scoazec JY，Curiel L，et al.High intensity focused ultrasonic destruction hepatic parenchyma[J].Ann Chir，2003，128(1)：l8-25.
[3]Yang R，Reilly CR，Rescorla RJ，et al.Effect of high intensity focused ultrasound in the treatment of experimental neurohlastoma[J]. J Pediatr Surg,1992,27(2)：246-250.
[4]杨渊峰,王国民,孙立安,等.高强度聚焦超声联合丝裂霉素治疗对荷瘤小鼠T细胞水平的影响[J].复旦学报，2002, 29(6)：483-485.
[5]何申戌，熊六林，于晋生,等.高强度体外聚焦超声热疗治疗腹腔、盆腔恶性肿瘤140例初步报告[J].中华普通外科杂志，2000，15：480- 482.
(收稿日期：2008-02-15), 百拇医药(慕 刚 阎 雷 韩 毅 柳 青 梁 栋 陈宏宇 宋文君 张 )
[关键词] 膀胱癌；高能聚焦超声刀；丝裂霉素
[中图分类号]R737.14 [文献标识码]C [文章编号]1673-7210(2008)05(c)-093-02
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，我院2006年7月~2007年12月对8例膀胱癌患者采用高能聚焦超声刀(HIFU)联合丝裂霉素治疗，取得了满意的临床效果，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 临床资料
本组8例，年龄71~80岁，平均75.2岁。无痛性肉眼血尿平均病程5个月，均有尿频、尿急症状，所有患者均经B超、CT和膀胱镜活检确诊为膀胱移行细胞癌(Ⅰ~Ⅲ级)，均为浸润性生长，肿瘤体积最大7 cm×5 cm×4 cm，最小1.0 cm×1.0 cm×0.8 cm，2例侵犯膀胱周围组织，2例因脑梗死急性期无法手术，其余患者均因年老体弱、合并有心肺脑重要脏器病变或不愿接受膀胱手术而自愿接受HIFU联合丝裂霉素治疗。
1.2 方法
每周2次行HIFU治疗，每次治疗前15 min膀胱内注射丝裂霉素200 mg。然后，应用上海交大新地实业公司生产的HIFU-2001型高能聚焦超声刀，采用点累积方式治疗(即点点成线，线线成面，面面成体方式)，瞄准膀胱壁深层及膀胱壁外的肿瘤病灶照射。患者取俯卧位，治疗前留置导尿管，输入功率为0.5~1.5 kW，照射频率为1 MHz，脉冲波方式，焦域<3 mm×8 mm(宽×深)。最大声强为2 000 W/cm2。发射时间为0.05 s，间歇时间为0.15 s，单点发射次数为35次。治疗时根据肿瘤大小分次治疗，每次治疗40~50 min。以上所有治疗均持续2周。术后按常规定期行膀胱内灌药化疗及复查。
2 结果
所有患者均安全接受治疗，平均接受HIFU次数为4次，随访1~6个月，患者血尿和尿频、尿急症状消失，6例病变完全消失并维持4周以上。3个月膀胱镜检查见膀胱壁原肿瘤部位黏膜呈现略焦黄或苍白色改变，无光泽和血运，活检病理为坏死组织，或可见核缩、核凝等凝固坏死现象。1例部分缓解，肿瘤病灶减少50%以上，CT平扫显示CT值下降，治疗区边缘有一薄层增强带，超声见小的团块状回声及小的不规则液性暗区，肿块体积缩小；1例病灶缩小25%以上，但<50%，无新病灶出现，可见部分肿瘤组织残留，再次行HIFU 治疗。所有患者无皮肤烫伤、尿道狭窄、尿瘘和阳痿等并发症发生。
3 讨论
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，当前对膀胱癌的治疗仍以手术为主，术后辅以灌注化疗等其他方法。高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)是一种无创性局部治疗肿瘤的新型超声加热技术，其在癌症治疗方面不仅有确切的疗效，而且还有其他治疗手段无法比拟的独特优势，是当前肿瘤治疗领域的研究热点之一[1，2]。对因年老体弱、合并有心肺脑重要脏器病变不能耐受手术的患者，HIFU治疗可明显改善患者的血尿和尿频、尿急症状，且无明显毒副作用，治疗过程中无需麻醉，因此，HIFU是一种新的无创局部治疗方法。
HIFU应用超声的可穿透性和可聚焦性，将体外低能量超声聚焦于体内肿瘤病灶，使肿瘤组织内的瞬间温度达到60~100℃，通过产生的热效应、空化效应和机械效应等，使靶区组织形成凝固性坏死，将肿瘤细胞杀死，达到治疗目的。一般认为，细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式，Yang等[3]发现HIFU治疗后能提高机体对肿瘤的特异性和非特异性免疫能力，在肿瘤原发灶消失的同时，远处转移灶也会发生消退。有研究显示[4]，高能聚焦超声刀联合丝裂霉素可使T淋巴细胞的免疫功能增强，可减少丝裂霉素的剂量、不良反应并提高疗效，其作用原理可能是HIFU使局部肿瘤组织的药物浓度增加，并影响肿瘤组织血流使药物清除率下降。
本组结果显示，膀胱内肿瘤大部分在治疗后3个月完全消失，2例病灶缩小，可见部分肿瘤组织残留，其原因可能与肿瘤体积较大、分期较晚有关。肿瘤细胞被杀死后，肿瘤内血管也发生坏死，而坏死组织吸收减慢，膀胱壁外肿瘤主要依靠坏死组织的吸收和纤维化。因此对HIFU疗效判断时，不能简单地以肿瘤大小变化来判断，而应对肿瘤组织是否死亡进行判断。临床上可根据肿瘤组织的超声回声变化和肿瘤血流变化进行大致判断[5]。肿瘤细胞杀死后内部回声增强不均匀，血流信号较治疗前明显减少或消失。残留的肿瘤细胞有两种结局：可能因为缺乏血供而死亡，也可能利用组织液而生存，在新生血管长成后继续生长。解决这一问题的关键在于增加聚焦点面积，减小靶距和反复多次治疗。
总之，与传统的膀胱癌治疗方法相比，HIFU联合丝裂霉素具有微创、安全、痛苦小、恢复快、并发症少等优点。HIFU能使原发灶肿瘤完全坏死，对尚无转移的局限性癌可以达到治愈目的，对已有转移的晚期肿瘤，可起到局部减瘤作用，还能利用其免疫效应、增敏效应，联合内分泌治疗提高整体治疗效果。随着设备的完善、技术的改进和临床研究的深入，我们相信，HIFU联合丝裂霉素在治疗膀胱癌方面将会发挥更为重要的作用。
[参考文献]
[1]Harvey CJ, Pilcher J, Meckersleyr J, et al.Advance in trasound[J].Clin Radiol，2002，57(3):l57-l77.
[2]Gignoux BM，Scoazec JY，Curiel L，et al.High intensity focused ultrasonic destruction hepatic parenchyma[J].Ann Chir，2003，128(1)：l8-25.
[3]Yang R，Reilly CR，Rescorla RJ，et al.Effect of high intensity focused ultrasound in the treatment of experimental neurohlastoma[J]. J Pediatr Surg,1992,27(2)：246-250.
[4]杨渊峰,王国民,孙立安,等.高强度聚焦超声联合丝裂霉素治疗对荷瘤小鼠T细胞水平的影响[J].复旦学报，2002, 29(6)：483-485.
[5]何申戌，熊六林，于晋生,等.高强度体外聚焦超声热疗治疗腹腔、盆腔恶性肿瘤140例初步报告[J].中华普通外科杂志，2000，15：480- 482.
(收稿日期：2008-02-15), 百拇医药(慕 刚 阎 雷 韩 毅 柳 青 梁 栋 陈宏宇 宋文君 张 )