脑源性神经营养因子与新生儿缺氧缺血性脑病的研究进展(2)
缺氧缺血性脑损伤后，凋亡程序的上游物质被激活，从而导致神经元凋亡。BDNF可能通过激活相关信号途径来保护神经元免受损害。有报道显示[15]，BDNF可通过活化细胞外信号调节的蛋白激酶通路，抑制caspase-3的活化，减少新生鼠缺氧缺血动物模型所致神经细胞的凋亡而发挥其神经保护作用。
3 BDNF在缺氧缺血性脑损伤中的应用前景
Schabitz等[16]研究显示，静脉注射BDNF可促进缺血脑内感觉运动神经元的恢复和刺激神经发生。而Galvin等研究发现[17]，持续小剂量脑内给予外源性BDNF能增加新生鼠缺氧缺血性脑损伤后纹状体神经元存活的数量，延长作用时间，无大剂量外源性BDNF引起的不良反应。另有报道，将BDNF加以处理，使其与一些转运蛋白受体抗体结合来辅助进入脑，能提高其透过血脑屏障(BBB)的百分率，并且BDNF的生物活性保存，但是这种方法传递药物的剂量是有限的。借助基因工程手段，将表达BDNF的基因片段通过载体转染导入表达细胞，种植于脑内的相关部位，在局部源源不断地提供营养因子，可免去给药等的诸多不便[18]。通过基因修饰把某些特殊基因嵌入神经细胞的基因，合成具有营养支持作用的物质，促进神经元的再生。皮下或腹腔内注射BDNF、利用生物可吸收材料(纤维连接蛋白等)把BDNF引入神经受损处、应用药物上调内源性BDNF而保护缺氧缺血后受损伤的神经细胞亦越来越引人注目，如静脉注射人类造血干细胞体内BDNF表达明显增加[19]。胡圣望等[20]通过电针刺“百合”“大椎”两穴可显著增加新生大鼠缺氧缺血后皮质和海马CA2及CA3区的BDNF表达，提示电针干预治疗不可忽视。
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4 问题与展望
BDNF对新生儿缺氧缺血所致的脑损伤具有治疗潜能，但BDNF来源困难、半衰期短、组织含量低、不能通过血脑屏障(BBB)，临床应用前存在着给药途径、药物安全性、药物时效关系及时量关系等问题，特别是给药途径方面，常规途径应用疗效较差，临床上缺乏一条合理有效的给药途径。然而，随着分子生物学技术和基因工程手段研究的深入，相信在不远的将来BDNF必将会应用到新生儿缺氧缺血性脑病的治疗。
[参考文献]
[1]von Bartheld CS,Johnson JE.Target-derived BDNF(brain-derived neurotrophic factor) is essential for the survival of developing neuronsinthe isthmo-optic nucleus[J].J Comp Neurol,2001,433: 550-564.
, http://www.100md.com
[2]Butowt R,Von Bartheld CS.Anterograde axonal transport of BDNF and NT-3 by retinal ganglion cells: rolls of neurotrophin receptors[J].Mol Cell Neurosci,2005,29(1):11-25.
[3]Ji Y,Pang PT.Cyclic AMP controls BDNF-induced TrkB phosphory lation and dentritic spine formation in mature hippocampal neurons[J].Nat Neurosci,2005,8( 2):164-172.
[4]Almeida RD,Manads BJ.Neuroprotection by BDNF against glutamate-induced apoptotic cell death is mediated by ERK and PI3-kinase pathways[J].Cell Death Diffa,2005,12(10)：1329-1343.
, 百拇医药
[5]Chang YC,Tzeng SF,Yu L,et al.Early-life fluoxetine exposure reduced functional deficits after hypoxic-ischemia brain injury in rat pups[J].Neurobiol Dis,2006,24(1):101-113.
[6]Roux PP,Barker PA.Neurotrophin signaling through the p75 neurotrophin receptor[J]. Prog Neurobiol,2002, 67:203-233.
[7]Patapoutian A,Reichardt LF.Trk receptors: mediators of neurotrophin action[J].Curr Opin Neurobio1,2001, 11:272-280.
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[8]李功迎,李凌江,孔媛.脑源性神经营养因子与应激[J].中国行为医学科学,2005,14(12):1134-1135.
[9]Xiong H,Futamura T,Jourdi H,et al.Neurotrophins induce BDNF expression through the glutamatereceptor pathway in neocortical neurons[J].Neuropharmacology, 2002, 42(7):903-912.
[10]Larsson E, Nanobashvili, Kokaia Z, et al.Evidence for neuroprotective effects of endogenous BDNFafter global forebrain ischemia in the rat[J].Cereb Blood Flow Metab, 1999, 19(11):1220-1228.
, 百拇医药
[11]Ferrer I, Ballabriga J, Marti E, et al.BDNF up-regulates TrkB protein and prevents the death of CA1 neurons following transient fore-brain ischemia[J].Brain Pathol, 1998, 8(2):253-261.
[12]Tremblay R，Hewitt K, Lesiuk H, et al.Evidence that brain-derived neurotrophic factor neuro protection is linked to its ability to reverse the NMDA-induced inactivation of protein kinas C in cortical neurons[J].J Neurochem, 1999, 72(1):102-111.
[13]Minichiello L,Calella A,Medina D,et al.Mechanism of TrkB mediated hippocampal long-term potentiation[J].Neuron,2002,36:121.
, 百拇医药(莫炜明)
3 BDNF在缺氧缺血性脑损伤中的应用前景
Schabitz等[16]研究显示，静脉注射BDNF可促进缺血脑内感觉运动神经元的恢复和刺激神经发生。而Galvin等研究发现[17]，持续小剂量脑内给予外源性BDNF能增加新生鼠缺氧缺血性脑损伤后纹状体神经元存活的数量，延长作用时间，无大剂量外源性BDNF引起的不良反应。另有报道，将BDNF加以处理，使其与一些转运蛋白受体抗体结合来辅助进入脑，能提高其透过血脑屏障(BBB)的百分率，并且BDNF的生物活性保存，但是这种方法传递药物的剂量是有限的。借助基因工程手段，将表达BDNF的基因片段通过载体转染导入表达细胞，种植于脑内的相关部位，在局部源源不断地提供营养因子，可免去给药等的诸多不便[18]。通过基因修饰把某些特殊基因嵌入神经细胞的基因，合成具有营养支持作用的物质，促进神经元的再生。皮下或腹腔内注射BDNF、利用生物可吸收材料(纤维连接蛋白等)把BDNF引入神经受损处、应用药物上调内源性BDNF而保护缺氧缺血后受损伤的神经细胞亦越来越引人注目，如静脉注射人类造血干细胞体内BDNF表达明显增加[19]。胡圣望等[20]通过电针刺“百合”“大椎”两穴可显著增加新生大鼠缺氧缺血后皮质和海马CA2及CA3区的BDNF表达，提示电针干预治疗不可忽视。
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BDNF对新生儿缺氧缺血所致的脑损伤具有治疗潜能，但BDNF来源困难、半衰期短、组织含量低、不能通过血脑屏障(BBB)，临床应用前存在着给药途径、药物安全性、药物时效关系及时量关系等问题，特别是给药途径方面，常规途径应用疗效较差，临床上缺乏一条合理有效的给药途径。然而，随着分子生物学技术和基因工程手段研究的深入，相信在不远的将来BDNF必将会应用到新生儿缺氧缺血性脑病的治疗。
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[10]Larsson E, Nanobashvili, Kokaia Z, et al.Evidence for neuroprotective effects of endogenous BDNFafter global forebrain ischemia in the rat[J].Cereb Blood Flow Metab, 1999, 19(11):1220-1228.
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[12]Tremblay R，Hewitt K, Lesiuk H, et al.Evidence that brain-derived neurotrophic factor neuro protection is linked to its ability to reverse the NMDA-induced inactivation of protein kinas C in cortical neurons[J].J Neurochem, 1999, 72(1):102-111.
[13]Minichiello L,Calella A,Medina D,et al.Mechanism of TrkB mediated hippocampal long-term potentiation[J].Neuron,2002,36:121.
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