维生素C的研究动态及新的治疗前景(1)
[关键词] 维生素C；心血管系统疾病；癌症
[中图分类号] R151.1 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2008)10(a)-011-03
维生素C，又名抗坏血酸，是世界卫生组织及联合国工业发展组织共同确定的人类26种基本药物之一。近来，人们又认识到维生素C在心血管系统疾病和癌症预防和治疗中可能发挥很重要的作用。
维生素C(维C)作为一种基本营养元素参与了胶原的合成、L-肉毒碱的合成及多巴转变为去甲肾上腺素。在生理条件下，维C也参与了机体内正常代谢而产生的自由基的泯灭。大多数动物可自身大量合成维C，但是人体在进化过程中丢失了这种能力。人类主要是通过维C特异转运体从饮食中摄取维C。但由于维C特异转运体本身表达水平低、易饱和及因底物饱和而引起的反馈抑制调节，血液中有效维C浓度维持在一个比较低的水平。血液中维C浓度的急剧下降会导致机体抗氧化能力下降，而造成体内活性氧(reactive oxygen species，ROS)的积累。这种现象如果发生在老年人或者有进行性疾病(如:癌症，心血管疾病等)患者身上会加快疾病的进展。现就对维C转运体的功能与调节及维C的实验与临床研究中的治疗作用作出总结，并且以现有的研究数据为基础提出维C对退行性疾病有潜在的治疗作用。
1维生素C的转运
维C，有极性的大分子物质，不能通过简单扩散的方式通过细胞膜，而是通过葡萄糖转运蛋白(facilitative glucose transporters，GLUT)的易化扩散和钠-维生素共转运体(sodium vitamin C cotransporters，SVCT)的主动运输完成的。
1.1通过GLUT的易化扩散
GLUT对维C的运输是通过其氧化形式来(dehydroascorbic acid, DHA)来完成的，对还原形式的维C没有亲和力。
GLUT的有3种异构体，分别为GLUT1、GLUT3、 GLUT4。GLUT1、GLUT3主要定位于成骨细胞、肌肉细胞和视网膜细胞，调节这些细胞中DHA的流动。由于维C与葡萄糖使用相同的转运体，葡萄糖的吸收可造成对维C抑制。除了受到葡萄糖水平的调节外，还受到促卵泡生成素、胰岛素样生长因子-I和胰岛素等的调节。
1.2通过SVCT的主动运输
通过Km(米氏常数)计算得知，SVCT相对于GLUT有更高的亲和力，这就意味着SVCT是维C的高亲和力转运体。SVCT是在Na+的电化学梯度作用下转运维C的，因而被称为次级主动运输体[1]。
SVCT有两种异构体: hSVCT1(slc23a2)和 hSVCT2 (slc23a1)。近来人类基因组计划组织又将其命名为SVCT1 (SLC23A1)和 SVCT2 (SLC23A2)[2]。SVCT1主要在内皮细胞中表达，包括:胃、肾、肝脏内皮细胞；而SVCT2主要分布在代谢比较旺盛的器官，如: 脑、眼睛、胎盘，维持关键器官内维C浓度以保护神经元免受氧化损害，SVCT2有高的亲和力，但是转运能力较低[3]。
两种异构体的表达都受到抗坏血酸盐的反馈抑制。SVCT1是抗坏血酸的高效运输载体，其下调可有效地限制通过口服维C提高血清中维C的浓度[1]。而体内SVCT2的表达在转录水平受到抗坏血酸盐的调控，反馈调节机制对于我们提高维C浓度设置了障碍[4]。除了底物抑制外，研究人员在鼠的肝脏中观察到: 随着年龄的增长SVCT1的表达水平下降[5]。如果这种现象在人类中也存在的话就可以解释为什么老年人相比较年轻人需要更高水平的维C摄入才能维持血液中抗坏血酸的浓度。
在围生期的小鼠体内，SVCT2的表达是必须的，SVCT2可以通过胎盘运输维C到胎儿体内，促进胎儿新生器官的发育[6]。新生小鼠如果缺失SLC23A2基因后，由于呼吸衰竭和脑出血而死亡，说明在新生儿发育过程中维生素C在肺及脑的发育中发挥至关重要的作用。近来发现在人类的SLC23A2位点有很多单核苷酸多肽性现象[7]；并且某些等位基因与人类的早产相关[8]，提示维生素C可能参与了人类的一些早产现象。
另外有研究人员设计了抗坏血酸的结构类似物:2-溴-6脱氧-L-抗坏血酸，它特异性结合SVCT转运体，为分别独立地研究SVCT和GLUT系统奠定了基础[9]。
1.3维生素C的生物利用度
饮食或饮食补充剂中的维C主要是通过小肠上皮细胞的SVCT1转运体吸收的，然后扩散至周围的毛细血管及循环系统[2]。血液中循环的维C通过肾小球血管床的过滤而进入鲍氏囊。当维C经过近曲小管时，又被围绕在肾小管周围的血管重新吸收，这主要是通过肾上皮细胞上的SVCT1转运体完成的[2]。总的来说，胃肠的吸收及肾的排泄决定了血液中维C的浓度，因而决定了其生物利用度。低浓度时，绝大部分维C的吸收是通过小肠完成，重吸收通过肾小管完成；高浓度时，SVCT1饱和，通过反馈抑制而使其表达水平下调，减少肠道对维C的吸收及肾的重吸收[1]。生理上，维C的最大生物利用度大概在200 μmol/L左右[10]，而在人体内正常情况下大概在60~100 μmol/L[11]。
2心血管系统疾病(CVD)
2.1 流行病学证据
多食用蔬菜水果可降低心血管疾病发生的危险，这可能与其富含维生素C、维生素E等抗氧化物质有关；并且有证据证实CVD的发生与机体抗氧化能力异常有关[12]。
2.2 氧化应激，维生素C和CVD
ROS和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)引起的氧化应激在CVD的发生发展过程中起了关键作用[12]。在心血管系统，氧化应激的效果往往被逐级放大，包括有:①ROS诱发的内皮细胞凋亡；②诱发炎症反应；③减少了胞内有血管扩张活性的NO(Nitric oxide)生成；④LDL(低密度脂蛋白)的氧化[13]。所有这些均可促进临床上CVD的发生。因而，那些有抗氧化作用的物质可以防止心血管系统免受氧化作用的损害[13]。
2.3 LDL的氧化修饰
在ROS的作用下，LDL可转化为具有高反应性的氧化形式(oxLDL)。巨噬细胞吞噬oxLDL后转化为泡沫细胞，oxLDL通过激活巨噬细胞增加了胞内的黏附因子和血管细胞黏附因子的表达；从而诱发炎症反应[14]及引发内皮细胞凋亡，以上过程均参与了动脉粥样硬化的发生发展。
2.4内皮NO和维生素C
NO是在NO合成酶(NOS)及其辅助因子6R-5，6，7，8-四氢-生物嘌呤的(BH4)的共同作用下，由L-精氨酸生成的。作为一种内皮因子，NO可松弛血管平滑肌、加速血液的流动及抑制白细胞对血管内壁的黏附[15]，以上作用机制均参与了抗动脉粥样硬化的形成过程[16]。
但是NO的生物合成途径易被ROS的氧化。在NAD(P)H氧化酶与非耦合状态的内皮NOS(eNOS)存在下，NO被氧化为过氧亚硝酸盐。过氧亚硝酸盐反过来氧化BH4，引起BH4与eNOS的解离，导致eNOS失活。非耦合状态的eNOS呈现酶活的转变，导致内皮NO减少[17]。, 百拇医药(杨淑梅 杨晓梅)
[中图分类号] R151.1 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2008)10(a)-011-03
维生素C，又名抗坏血酸，是世界卫生组织及联合国工业发展组织共同确定的人类26种基本药物之一。近来，人们又认识到维生素C在心血管系统疾病和癌症预防和治疗中可能发挥很重要的作用。
维生素C(维C)作为一种基本营养元素参与了胶原的合成、L-肉毒碱的合成及多巴转变为去甲肾上腺素。在生理条件下，维C也参与了机体内正常代谢而产生的自由基的泯灭。大多数动物可自身大量合成维C，但是人体在进化过程中丢失了这种能力。人类主要是通过维C特异转运体从饮食中摄取维C。但由于维C特异转运体本身表达水平低、易饱和及因底物饱和而引起的反馈抑制调节，血液中有效维C浓度维持在一个比较低的水平。血液中维C浓度的急剧下降会导致机体抗氧化能力下降，而造成体内活性氧(reactive oxygen species，ROS)的积累。这种现象如果发生在老年人或者有进行性疾病(如:癌症，心血管疾病等)患者身上会加快疾病的进展。现就对维C转运体的功能与调节及维C的实验与临床研究中的治疗作用作出总结，并且以现有的研究数据为基础提出维C对退行性疾病有潜在的治疗作用。
1维生素C的转运
维C，有极性的大分子物质，不能通过简单扩散的方式通过细胞膜，而是通过葡萄糖转运蛋白(facilitative glucose transporters，GLUT)的易化扩散和钠-维生素共转运体(sodium vitamin C cotransporters，SVCT)的主动运输完成的。
1.1通过GLUT的易化扩散
GLUT对维C的运输是通过其氧化形式来(dehydroascorbic acid, DHA)来完成的，对还原形式的维C没有亲和力。
GLUT的有3种异构体，分别为GLUT1、GLUT3、 GLUT4。GLUT1、GLUT3主要定位于成骨细胞、肌肉细胞和视网膜细胞，调节这些细胞中DHA的流动。由于维C与葡萄糖使用相同的转运体，葡萄糖的吸收可造成对维C抑制。除了受到葡萄糖水平的调节外，还受到促卵泡生成素、胰岛素样生长因子-I和胰岛素等的调节。
1.2通过SVCT的主动运输
通过Km(米氏常数)计算得知，SVCT相对于GLUT有更高的亲和力，这就意味着SVCT是维C的高亲和力转运体。SVCT是在Na+的电化学梯度作用下转运维C的，因而被称为次级主动运输体[1]。
SVCT有两种异构体: hSVCT1(slc23a2)和 hSVCT2 (slc23a1)。近来人类基因组计划组织又将其命名为SVCT1 (SLC23A1)和 SVCT2 (SLC23A2)[2]。SVCT1主要在内皮细胞中表达，包括:胃、肾、肝脏内皮细胞；而SVCT2主要分布在代谢比较旺盛的器官，如: 脑、眼睛、胎盘，维持关键器官内维C浓度以保护神经元免受氧化损害，SVCT2有高的亲和力，但是转运能力较低[3]。
两种异构体的表达都受到抗坏血酸盐的反馈抑制。SVCT1是抗坏血酸的高效运输载体，其下调可有效地限制通过口服维C提高血清中维C的浓度[1]。而体内SVCT2的表达在转录水平受到抗坏血酸盐的调控，反馈调节机制对于我们提高维C浓度设置了障碍[4]。除了底物抑制外，研究人员在鼠的肝脏中观察到: 随着年龄的增长SVCT1的表达水平下降[5]。如果这种现象在人类中也存在的话就可以解释为什么老年人相比较年轻人需要更高水平的维C摄入才能维持血液中抗坏血酸的浓度。
在围生期的小鼠体内，SVCT2的表达是必须的，SVCT2可以通过胎盘运输维C到胎儿体内，促进胎儿新生器官的发育[6]。新生小鼠如果缺失SLC23A2基因后，由于呼吸衰竭和脑出血而死亡，说明在新生儿发育过程中维生素C在肺及脑的发育中发挥至关重要的作用。近来发现在人类的SLC23A2位点有很多单核苷酸多肽性现象[7]；并且某些等位基因与人类的早产相关[8]，提示维生素C可能参与了人类的一些早产现象。
另外有研究人员设计了抗坏血酸的结构类似物:2-溴-6脱氧-L-抗坏血酸，它特异性结合SVCT转运体，为分别独立地研究SVCT和GLUT系统奠定了基础[9]。
1.3维生素C的生物利用度
饮食或饮食补充剂中的维C主要是通过小肠上皮细胞的SVCT1转运体吸收的，然后扩散至周围的毛细血管及循环系统[2]。血液中循环的维C通过肾小球血管床的过滤而进入鲍氏囊。当维C经过近曲小管时，又被围绕在肾小管周围的血管重新吸收，这主要是通过肾上皮细胞上的SVCT1转运体完成的[2]。总的来说，胃肠的吸收及肾的排泄决定了血液中维C的浓度，因而决定了其生物利用度。低浓度时，绝大部分维C的吸收是通过小肠完成，重吸收通过肾小管完成；高浓度时，SVCT1饱和，通过反馈抑制而使其表达水平下调，减少肠道对维C的吸收及肾的重吸收[1]。生理上，维C的最大生物利用度大概在200 μmol/L左右[10]，而在人体内正常情况下大概在60~100 μmol/L[11]。
2心血管系统疾病(CVD)
2.1 流行病学证据
多食用蔬菜水果可降低心血管疾病发生的危险，这可能与其富含维生素C、维生素E等抗氧化物质有关；并且有证据证实CVD的发生与机体抗氧化能力异常有关[12]。
2.2 氧化应激，维生素C和CVD
ROS和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)引起的氧化应激在CVD的发生发展过程中起了关键作用[12]。在心血管系统，氧化应激的效果往往被逐级放大，包括有:①ROS诱发的内皮细胞凋亡；②诱发炎症反应；③减少了胞内有血管扩张活性的NO(Nitric oxide)生成；④LDL(低密度脂蛋白)的氧化[13]。所有这些均可促进临床上CVD的发生。因而，那些有抗氧化作用的物质可以防止心血管系统免受氧化作用的损害[13]。
2.3 LDL的氧化修饰
在ROS的作用下，LDL可转化为具有高反应性的氧化形式(oxLDL)。巨噬细胞吞噬oxLDL后转化为泡沫细胞，oxLDL通过激活巨噬细胞增加了胞内的黏附因子和血管细胞黏附因子的表达；从而诱发炎症反应[14]及引发内皮细胞凋亡，以上过程均参与了动脉粥样硬化的发生发展。
2.4内皮NO和维生素C
NO是在NO合成酶(NOS)及其辅助因子6R-5，6，7，8-四氢-生物嘌呤的(BH4)的共同作用下，由L-精氨酸生成的。作为一种内皮因子，NO可松弛血管平滑肌、加速血液的流动及抑制白细胞对血管内壁的黏附[15]，以上作用机制均参与了抗动脉粥样硬化的形成过程[16]。
但是NO的生物合成途径易被ROS的氧化。在NAD(P)H氧化酶与非耦合状态的内皮NOS(eNOS)存在下，NO被氧化为过氧亚硝酸盐。过氧亚硝酸盐反过来氧化BH4，引起BH4与eNOS的解离，导致eNOS失活。非耦合状态的eNOS呈现酶活的转变，导致内皮NO减少[17]。, 百拇医药(杨淑梅 杨晓梅)