氯沙坦和贝那普利联合治疗早期糖尿病肾病的疗效观察(2)
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1资料与方法
1.1一般资料
62例患者均符合下列诊断标准，①2型DM，按1997年ADA标准[1]，按Mogensen的糖尿病肾病分型标准诊断为DN-Ⅲ期(UAE<300 mg/24 h)。②高血压，符合1999年WHO-ISH第1~2级诊断标准[2]。随机分成三组：LOS组21例，男10例，女11例，年龄32～69岁，平均(43.2±12.6)岁，病程5个月～16年，平均(5.1±4.2)年。BEN组20例，男11例，女9例，年龄31～65岁，平均(41.7±11.9)岁，病程6个月～14年，平均(5.2±4.0)年。COM组21例，男9例，女12例，年龄32～67岁，平均(43.1±12.2)岁，病程5个月～15年，平均(5.2±4.1)年。三组的年龄、病程、病情、血压(BP)和血糖控制程度大致匹配。所有患者均排除继发性高血压，无肾功能不全、心力衰竭、严重肝病、急慢性肾炎、尿路感染以及不能耐受药物治疗者。
1.2治疗方法
所有患者均予口服降血糖药物控制血糖，部分患者同时皮下注射胰岛素，对于合并高血脂者，同时给予降血脂药物治疗。所有患者治疗前2周停服抗高血压药物。LOS组：开始给予50 mg/d，并根据BP控制程度调整剂量，最大剂量不超过100 mg/d。BEN组：开始10 mg/d，最大剂量不超过20 mg/d。COM组：LOS 25 mg/d+BEN 5 mg/d为起始剂量，最大剂量用到LOS 50 mg/d+BEN 15 mg/d。三组BP以控制在130/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下为目标，三组观察时间均为8周。
1.3观察指标
所有患者分别于治疗前和治疗8周后用放射免疫法测定24 h UAE(mg/24 h)。量两次坐位右臂BP值的平均数作为治疗前及治疗后的BP值，并于整个过程中反复多次观测BP，根据BP控制情况，调整LOS和BEN的药物量。所有患者于治疗前后查空腹血糖(FBG，氧化酶法)、糖化血红蛋白(HbA1c，微柱法)、肾功能(BUN，Cr)、血钾(K+)等。
1.4统计学方法
实验所得数据均以均数±标准差(x±s)表示。UAE呈非正态分布，两组间资料比较采用t检验。使用SPSS 13.0统计软件进行统计分析，P<0.05为有统计学意义。
2结果
LOS和BEN对UAE、BP(收缩压SBP；舒张压DBP)、肾功能、K+、FBG及HbA1c的影响(表1)。三组间FBG和HbA1c治疗前后差异均无统计学意义，SBP和DBP均于治疗后较治疗前有显著下降，差异有统计学意义。但三组间比较差异无统计学意义。UAE三组均有不同程度的降低，与各组治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。在治疗后，COM组与LOS组比较，差异有统计学意义(P<0.01)，LOS组与BEN组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
副作用方面比较，LOS组不良反应共计3例(15%)，其中，头昏2例，下肢酸痛1例。无咳嗽反应。BEN组不良反应共5例(25%)，其中，咳嗽2例，1例因不能耐受咳嗽而退出。头昏、头痛各1例，下肢肌肉酸痛1例。两组对照比较，差异有统计学意义(P<0.01)。COM组不良反应2例(10%)，头痛、头昏各1例，与LOS组对照比较差异无统计学意义(P>0.05)。三组治疗前后BUN、Cr、血钾改变不大，差异无统计学意义。
3讨论
DN是DM常见的微血管并发症之一，其发生和发展可能是多种因素造成的。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在DN的发生和发展中起着重要作用，抑制AngⅡ产生并干扰其作用过程是DN治疗的关键[3，4]。DN一旦进展到临床肾病期，肾脏病理改变已难以逆转，最终致肾功能衰竭。已经完成的著名的临床试验DCCT和UKPDS均已证实严格控制血糖和血压可以减轻或延缓DN的发生与发展。ACEI降低蛋白尿，对DN的保护作用独立于降血压作用之外，已为一系列临床研究所证实，但ACEI对肾素血管紧张素系统(RAS)抑制不完全，不能抑制非血管紧张素转移酶(ACE)途径(如糜蛋白酶，Chymase)产生的AngⅡ，且可引起缓激肽(BK)积聚，产生一些副作用如咳嗽等，使患者不能耐受治疗。LOS以高亲和力和特异性与AngⅡ受体1型(AT1)结合，阻断AngⅡ1的加压反应和功能反应，AT1受体拮抗剂(AT1 RAARB主要阻断AngⅡ与AngⅡ1型受体(AT1R)结合，但是ARB并不能完全阻断AngⅡ对其他受体所发挥的作用，说明其不能彻底阻断RAS。据此有学者提出通过联合ACEI和ARB治疗，双重阻断RAS，具有互补性。
本临床发现在LOS、BEN和COM组三组间治疗前后FBG、HbA1c均无显著性差异，而三组BP(SBP和DBP)治疗后较治疗前均有显著下降，但三组间比较并无显著性差异。三组UAE治疗后均较治疗前有显著下降，LOS组与BEN组UAE下降程度相似，与文献报道一致[5，6]。但值得注意的是，COM组UAE下降程度明显大于LOS组和BEN组，说明联合治疗具有降低血压之外的减少UAE的作用，此作用可能与在不同途径阻断RAS有关，进而发挥肾脏保护作用。三组副作用发生率BEN组最大，LOS组与COM组类似，对BUN、Cr、K+影响不大。笔者还注意到COM组中所用的LOS和BEN的剂量均低于LOS组和BEN组，说明LOS和BEN联用具有协同降压作用。
Jacobsen等[7]研究了依贝沙坦和依那普利联合治疗糖尿病肾病8周的疗效，结果发现联合治疗能更好地降低尿蛋白和控制血压，国内杨福燕等[8]研究了依那普利和氯沙坦治疗早期糖尿病肾病12周亦取得了较好疗效。本研究结果与其相似，发现ACEI和ARB联合用药在降低DN患者UAE方面优于单一用药。至于联合治疗长期疗效如何，尚需大样本长时间进一步观察。
[参考文献]
[1]The expert committee on the diagnosis and classification of diabetes. Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care,1997,20:1183-1197.
[2]Guidelines Subcommittee ......
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