肺癌术后支气管切缘阳性病例同期放化疗配合巩固化疗临床分析
[摘要] 目的：评价同期放化疗配合巩固化疗对非小细胞肺癌术后支气管切缘阳性患者的疗效及毒副反应。方法：对23例非小细胞肺癌术后支气管切缘阳性患者，全部进行同期放化疗配合巩固化疗。放疗采用三维适形放疗技术，总剂量66～70 Gy。同期化疗方案第1天采用紫杉醇135～170 mg/m2静脉点滴；第2～4天，顺铂80 mg/m2，分3 d静脉点滴。放疗开始第1天开始同期化疗，28 d为1个周期，同期化疗2个周期。放疗结束后巩固化疗方案采用紫杉醇加顺铂或卡铂联合方案2～3个周期。结果：第1、2、3年局部无复发率分别为100.0%、87.0%、87.0%。第1、2、3年生存率分别为95.7%、77.9%、56.5%。放射性肺炎、放射性食管炎及骨髓毒性发生率分别为21.7%、69.6%、100.0%。结论：对非小细胞肺癌术后支气管切缘阳性患者，同期放化疗配合巩固化疗是一种有效的治疗手段，它有助于提高局部控制率及远处转移率，其治疗毒副反应发生率较高，但程度低，耐受性良好。
[关键词] 非小细胞肺癌；同期放化疗；巩固化疗
[中图分类号]R734.2 [文献标识码]B [文章编号]1673-7210(2008)12(b)-110-02
肺癌是癌症致死的首位原因，临床所见75%～80%为非小细胞肺癌(NSCLC)[1]。手术是非小细胞肺癌治疗的首选治疗手段，手术切除后有时可能会出现肉眼观察不到但镜下有支气管切缘阳性的情况。2002年3月～2003年12月，共23例非小细胞肺癌术后支气管切缘阳性患者在我科接受同期放化疗加巩固化疗，现将疗效报道如下：
1 材料与方法
1.1 临床资料
23例均由病理学证实为非小细胞肺癌，均为根治性手术后显微镜下支气管切缘阳性。23例中，男19例，女4例；年龄45～62岁，平均53岁；Ⅱa期2例，Ⅱb期7例，Ⅲa期14例；鳞癌16例，腺癌5例，腺鳞癌1例，大细胞癌1例。
1.2 治疗方法
所有病例采用三维适形放疗，放疗采用ELEKDA医用直线加速器，6、15 MVX线，4～6个适形野。患者取仰卧位，双手交叉上举置于头顶，负压成形真空垫固定体位，立体定位架下设置体表标记。CT扫描前空腹，在平静呼吸下进行增强螺旋扫描，层厚5 mm。将CT扫描所得图像资料传入计划系统进行图象重建，在此基础上精确勾画靶区。临床靶体积(CTV)范围包括支气管残端部位。支气管残端部位确定根据术前CT纵隔窗和肺窗所示肿瘤范围和支气管走行，并依据定位CT片所提示支气管残端部位，纵轴方向取2.5 cm，横轴方向沿支气管管壁外1.5 cm，PTV为外放CTV，1.0～1.5 cm。放疗计划确定标准：90%等剂量线覆盖PTV；正常组织脊髓≤40 Gy，接受20 Gy的肺体积占全肺体积的百分数≤20%，食管最大剂量点<50 Gy，心脏1/3体积<60 Gy，2/3体积<45 Gy。放疗总剂量66～70 Gy，每次放疗量DT200CGy。同期化疗方案：第1天采用紫杉醇135～170 mg/m2静脉点滴；第2～4天，顺铂80 mg/m2，分3 d静脉点滴。放疗开始第1天开始同期化疗，28 d为1个周期，同期化疗2个周期。同期放化疗结束后休1～2周开始进行巩固TP或TC方案化疗2～3个周期。
1.3 随访及观察指标
患者治疗结束后2年内每3个月复查1次，2年后如无相关症状半年1次。复查时常规复查双肺CT。统计患者的局部复发时间、远处转移时间及总生存时间。
1.4 评价标准及统计学方法
应用Kaplan-Meier法计算局部无复发率及生存率。放射毒副反应按RTOG/EORTC早期和晚期放射损伤分级标准评价。
2 结果
2.1 随访情况
随访至2006年12月，中位随访值28个月(8～36个月)。失访2例，随访率91.3%。
2.2 局控率
第1、2、3年局部无复发率分别为100.0%、87.0%、87.0%。局部复发，发生部位在放射野外，为纵隔及肺门淋巴结。
2.3 生存率
第1、2、3年生存率分别为95.7%、77.9%、56.5%。肿瘤相关死亡率为34.8%(8/23)，其他疾病死亡率8.7%。肿瘤相关死亡者全部是远处转移。
2.4 毒副反应
放射性肺炎、放射性食管炎及骨髓抑制发生率分别为21.7%、69.6%、100.0%。急性放射性肺炎1级2例，急性放射性肺炎2级2例，晚期放射性肺炎2级1例；急性放射性食管炎2级16例；急性2级骨髓毒性13例，3级8例，4级骨髓抑制2例。在23例患者中有2例因发生4级骨髓抑制，放弃了第2周期的同期化疗。
3 讨论
对于非小细胞肺癌术后支气管切缘阳性的患者，大多数学者认为常意味着手术性质为非根治性切除，预后可能会受影响[2，3]。一些学者认为，放疗有可能通过提高局部控制率而延长生存[4]。对于非小细胞肺癌术后支气管切缘阳性患者，在治疗上首选局部放疗，但放疗无法控制远处转移，同期放化疗同时能解决局控及远处转移的问题。
笔者在术后采取同期化疗，是联合的化疗方案，其目的主要就是降低远处转移率，同时化疗可使细胞周期同步化，使肿瘤细胞从不敏感时相进入敏感时相，起放疗增敏作用，可提高局控率。欧洲癌症治疗研究委员会(EORTC)8844试验表明顺铂与放疗同时使用能提高生存率，原因是局控率的改善。笔者充分利用三维适形放疗技术，最大限度地保护危及器官，降低放射性食管炎、放射性肺炎的发生率及其程度，以便顺利完成同期放化疗。
三维适形放疗的突出特点是运用计算机技术对影像进行三维重建，进行流量计算、优化及验证，从而实施精确放疗，最大程度地减少了正常组织的照射量，提高肿瘤的局部剂量。但是根据肿瘤局部镜下浸润程度确定如何CTV是一个难题。Kara等[5]对70例非小细胞肺癌患者后术后标本进行分析，他们沿着支气管树纵轴方向5 mm一层连续病理切片，结果发现从肉眼可见肿瘤患者后镜下浸润长度都在1.5 cm内。资料表明要包括95%的原发灶外亚临床病灶(CTV)范围，腺癌病灶需8 mm，鳞癌需6 mm[6]。腺癌笔者根据定位CT所提示支气管残端部位，在纵轴方向取2.5 cm，横轴方向沿支气管管壁外1.5 cm，PTV为外放CTV，1.0～1.5 cm。根据Kara等结果，笔者勾画支气管镜下残端阳性患者的CTV有一定的合理性。
在同期放化疗中限制性毒性反应是骨髓抑制，其中2例发生了4级的骨髓毒性，故放弃了第2周期的同期化疗，此2例放疗结束后均完成巩固化疗3个周期。其余病例行2个周期同期化疗及2个周期巩固化疗。放化疗的毒性反应可接受，耐受性尚好。在本组病例中根据病理类型划分，以鳞癌最多，占69.6%，这是可能由于中心型肺癌中多为鳞状细胞癌的缘故。这与其他学者报告一致[7]。本组患者1、2、3年生存率分别为95.7%、77.9%、56.5%。肿瘤相关死亡率为34.8%(8/23)，其他疾病死亡率8.7%。肿瘤相关死亡者全部是远处转移。经过治疗得到了较好的疗效，这就进一步证实了非小细胞肺癌综合治疗对改善预后的重要性。总之，肺癌切除后支气管切缘阳性患者，经过术后辅助性放疗及化疗可获得较满意的预后。
[参考文献]
[1]殷蔚伯,谷铣之.肿瘤放射治疗学[M].第3版.北京:中国协和医科大学出版社,2002.623.
[2]吴一龙,黄植蕃,戎铁华,等.非小细胞肺癌术后支气管残端阳性对预后的影响[J].肿瘤,1997,17(4):200-202.
[3]叶海洪,兰碧洋.肺癌术后支气管切缘阳性的相关因素及预后[J].广西医科大学学报,2000,17(3):442-443.
[4]戴不民,于长海,孙玉鹗.肺癌术后支气管切缘微小癌灶残留患者的预后分析[J].中华医学杂志,2002,82(15):1022-1024.
[5]Kara M, Sak SD, Orhan D, et al.Changing patterns of lung cancer;(3/4 in)1.9 cm；still a safe length for bronchial resection margin[J].Lung Cancer,2000,30(3):161-168.
[6]崔念基,卢泰祥,邓小武.实用临床放射肿瘤学[M].广州:中山大学出版社,2005.446.
[7]邓勇军,杨鸿生,施云飞,等.肺癌术后支气管切缘癌发生的相关因素分析[J].实用癌症杂志,2003,18(6):627.
(收稿日期：2008-09-26), http://www.100md.com(黄京子 金香顺 刘 阳 董明新)
[关键词] 非小细胞肺癌；同期放化疗；巩固化疗
[中图分类号]R734.2 [文献标识码]B [文章编号]1673-7210(2008)12(b)-110-02
肺癌是癌症致死的首位原因，临床所见75%～80%为非小细胞肺癌(NSCLC)[1]。手术是非小细胞肺癌治疗的首选治疗手段，手术切除后有时可能会出现肉眼观察不到但镜下有支气管切缘阳性的情况。2002年3月～2003年12月，共23例非小细胞肺癌术后支气管切缘阳性患者在我科接受同期放化疗加巩固化疗，现将疗效报道如下：
1 材料与方法
1.1 临床资料
23例均由病理学证实为非小细胞肺癌，均为根治性手术后显微镜下支气管切缘阳性。23例中，男19例，女4例；年龄45～62岁，平均53岁；Ⅱa期2例，Ⅱb期7例，Ⅲa期14例；鳞癌16例，腺癌5例，腺鳞癌1例，大细胞癌1例。
1.2 治疗方法
所有病例采用三维适形放疗，放疗采用ELEKDA医用直线加速器，6、15 MVX线，4～6个适形野。患者取仰卧位，双手交叉上举置于头顶，负压成形真空垫固定体位，立体定位架下设置体表标记。CT扫描前空腹，在平静呼吸下进行增强螺旋扫描，层厚5 mm。将CT扫描所得图像资料传入计划系统进行图象重建，在此基础上精确勾画靶区。临床靶体积(CTV)范围包括支气管残端部位。支气管残端部位确定根据术前CT纵隔窗和肺窗所示肿瘤范围和支气管走行，并依据定位CT片所提示支气管残端部位，纵轴方向取2.5 cm，横轴方向沿支气管管壁外1.5 cm，PTV为外放CTV，1.0～1.5 cm。放疗计划确定标准：90%等剂量线覆盖PTV；正常组织脊髓≤40 Gy，接受20 Gy的肺体积占全肺体积的百分数≤20%，食管最大剂量点<50 Gy，心脏1/3体积<60 Gy，2/3体积<45 Gy。放疗总剂量66～70 Gy，每次放疗量DT200CGy。同期化疗方案：第1天采用紫杉醇135～170 mg/m2静脉点滴；第2～4天，顺铂80 mg/m2，分3 d静脉点滴。放疗开始第1天开始同期化疗，28 d为1个周期，同期化疗2个周期。同期放化疗结束后休1～2周开始进行巩固TP或TC方案化疗2～3个周期。
1.3 随访及观察指标
患者治疗结束后2年内每3个月复查1次，2年后如无相关症状半年1次。复查时常规复查双肺CT。统计患者的局部复发时间、远处转移时间及总生存时间。
1.4 评价标准及统计学方法
应用Kaplan-Meier法计算局部无复发率及生存率。放射毒副反应按RTOG/EORTC早期和晚期放射损伤分级标准评价。
2 结果
2.1 随访情况
随访至2006年12月，中位随访值28个月(8～36个月)。失访2例，随访率91.3%。
2.2 局控率
第1、2、3年局部无复发率分别为100.0%、87.0%、87.0%。局部复发，发生部位在放射野外，为纵隔及肺门淋巴结。
2.3 生存率
第1、2、3年生存率分别为95.7%、77.9%、56.5%。肿瘤相关死亡率为34.8%(8/23)，其他疾病死亡率8.7%。肿瘤相关死亡者全部是远处转移。
2.4 毒副反应
放射性肺炎、放射性食管炎及骨髓抑制发生率分别为21.7%、69.6%、100.0%。急性放射性肺炎1级2例，急性放射性肺炎2级2例，晚期放射性肺炎2级1例；急性放射性食管炎2级16例；急性2级骨髓毒性13例，3级8例，4级骨髓抑制2例。在23例患者中有2例因发生4级骨髓抑制，放弃了第2周期的同期化疗。
3 讨论
对于非小细胞肺癌术后支气管切缘阳性的患者，大多数学者认为常意味着手术性质为非根治性切除，预后可能会受影响[2，3]。一些学者认为，放疗有可能通过提高局部控制率而延长生存[4]。对于非小细胞肺癌术后支气管切缘阳性患者，在治疗上首选局部放疗，但放疗无法控制远处转移，同期放化疗同时能解决局控及远处转移的问题。
笔者在术后采取同期化疗，是联合的化疗方案，其目的主要就是降低远处转移率，同时化疗可使细胞周期同步化，使肿瘤细胞从不敏感时相进入敏感时相，起放疗增敏作用，可提高局控率。欧洲癌症治疗研究委员会(EORTC)8844试验表明顺铂与放疗同时使用能提高生存率，原因是局控率的改善。笔者充分利用三维适形放疗技术，最大限度地保护危及器官，降低放射性食管炎、放射性肺炎的发生率及其程度，以便顺利完成同期放化疗。
三维适形放疗的突出特点是运用计算机技术对影像进行三维重建，进行流量计算、优化及验证，从而实施精确放疗，最大程度地减少了正常组织的照射量，提高肿瘤的局部剂量。但是根据肿瘤局部镜下浸润程度确定如何CTV是一个难题。Kara等[5]对70例非小细胞肺癌患者后术后标本进行分析，他们沿着支气管树纵轴方向5 mm一层连续病理切片，结果发现从肉眼可见肿瘤患者后镜下浸润长度都在1.5 cm内。资料表明要包括95%的原发灶外亚临床病灶(CTV)范围，腺癌病灶需8 mm，鳞癌需6 mm[6]。腺癌笔者根据定位CT所提示支气管残端部位，在纵轴方向取2.5 cm，横轴方向沿支气管管壁外1.5 cm，PTV为外放CTV，1.0～1.5 cm。根据Kara等结果，笔者勾画支气管镜下残端阳性患者的CTV有一定的合理性。
在同期放化疗中限制性毒性反应是骨髓抑制，其中2例发生了4级的骨髓毒性，故放弃了第2周期的同期化疗，此2例放疗结束后均完成巩固化疗3个周期。其余病例行2个周期同期化疗及2个周期巩固化疗。放化疗的毒性反应可接受，耐受性尚好。在本组病例中根据病理类型划分，以鳞癌最多，占69.6%，这是可能由于中心型肺癌中多为鳞状细胞癌的缘故。这与其他学者报告一致[7]。本组患者1、2、3年生存率分别为95.7%、77.9%、56.5%。肿瘤相关死亡率为34.8%(8/23)，其他疾病死亡率8.7%。肿瘤相关死亡者全部是远处转移。经过治疗得到了较好的疗效，这就进一步证实了非小细胞肺癌综合治疗对改善预后的重要性。总之，肺癌切除后支气管切缘阳性患者，经过术后辅助性放疗及化疗可获得较满意的预后。
[参考文献]
[1]殷蔚伯,谷铣之.肿瘤放射治疗学[M].第3版.北京:中国协和医科大学出版社,2002.623.
[2]吴一龙,黄植蕃,戎铁华,等.非小细胞肺癌术后支气管残端阳性对预后的影响[J].肿瘤,1997,17(4):200-202.
[3]叶海洪,兰碧洋.肺癌术后支气管切缘阳性的相关因素及预后[J].广西医科大学学报,2000,17(3):442-443.
[4]戴不民,于长海,孙玉鹗.肺癌术后支气管切缘微小癌灶残留患者的预后分析[J].中华医学杂志,2002,82(15):1022-1024.
[5]Kara M, Sak SD, Orhan D, et al.Changing patterns of lung cancer;(3/4 in)1.9 cm；still a safe length for bronchial resection margin[J].Lung Cancer,2000,30(3):161-168.
[6]崔念基,卢泰祥,邓小武.实用临床放射肿瘤学[M].广州:中山大学出版社,2005.446.
[7]邓勇军,杨鸿生,施云飞,等.肺癌术后支气管切缘癌发生的相关因素分析[J].实用癌症杂志,2003,18(6):627.
(收稿日期：2008-09-26), http://www.100md.com(黄京子 金香顺 刘 阳 董明新)