乐卡地平合成路线图解

http://www.100md.com 2009年1月5日 伍小云

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     [摘要] 本文综述了第三代1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂乐卡地平的合成路线,主要分为Hantzsch法和酯化法，该两种方法各有优势，在生产中可以根据实际情况选择适合的合成路线。

    [关键词] 乐卡地平；合成路线；图解

    [中图分类号] R914[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2009)01(a)-005-02

    Graphical synthetic routes of Lercanidipine

    WU Xiao-yun

    (School of Pharmaceutical Sciences, Southern Medical University, Guangzhou510515，China)

    [Abstract] Graphical synthetic routes of the third generation 1,4-dihydropyridine calcium channel antagonist Lecardipine are reviewed in this article，mainly including Hantzsch method and esterification method.They have different merits and can be chosen according to the actual condition.

    [Key words] Lercanidipine；Synthetic routes；Graphics

    乐卡地平(lercanidipine，1)，化学名为2，6-二甲基4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-[1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯丙基)-2-氨基乙酯]5-甲酯盐酸盐，商品名为再宁平。由意大利Recordati公司开发的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，主要用于高血压的治疗，1997年在荷兰首次上市。乐卡地平通过阻滞血管平滑肌细胞膜L-型钙通道的钙离子内流，扩张外周血管而降低血压，与其他药物相比，具有降压作用持久、选择性高以及不良反应发生率低等优点[1-3]。

    1合成路线分析

    1，4-二氢吡啶化合物的合成主要有Hantzsch法和酯化法两种，Hantzsch法是最常用的方法，酯化法以Hantzsch法为基础[4-5]。乐卡地平因其结构中含有复杂的侧链，合成路线的研究较多。现将其合成路线归纳如图1。

    1.1 Hantzsch法

    路线A、B是Hantzsch法，A路线以侧链醇2为起始原料，用双乙烯酮进行乙酰化反应合成乙酰乙酸酯3，3与间硝基苯甲醛进行缩合反应，缩合的产物4与乙酰乙酸甲酯的氨化产物氨基巴豆酸甲酯6环合合成目标化合物1；B路线与A路线类似，将乙酰乙酸酯3进行氨化得到7，乙酰乙酸甲酯与间硝基苯甲醛缩合成8，7与8进行环合合成1。该方法操作简单，但是其中关键中间体乙酰乙酸酯3的合成需要采用双乙烯酮，双乙烯酮具有反应活性高的优点，但是易聚合引起爆炸，不易运输，给工业生产带来不便。

    1.2酯化法

    路线C～E是酯化法，路线C采用关键中间体二氢吡啶单羧酸9(DHPCOOH)在二氯亚砜存在下得到酰氯DHPCOCl，然后与侧链醇2(ROH)合成目标化合物，路线D采用DHPCOOH与RX反应合成目标化合物，这两条路线是经典的酯化反应，操作简单，但是收率不理想。对此反应进行改进，将2与三甲基氯硅烷反应得到硅醚化物ROSiMe3，然后与9缩合得到乐卡地平，反应时间缩短而且收率提高。对于路线C~E，其中中间体9已有成熟的生产工艺，因此2的合成是关键，可以采用N-甲基-3，3-二苯基丙胺与1-氯-2-甲基-2-丙醇(或1-溴-2-甲基-2-丙醇)反应进行合成。因为侧链醇2的结构复杂，路线F、G对路线进行了改进，在合成二氢吡啶母核的基础上对侧链进行修饰合成了乐卡地平。路线C～G是基于Hantzsch法的酯化法，中间体9已有成熟的工艺，避免了使用双乙烯酮，有利于工业生产。

    2讨论

    乐卡地平因为结构比较复杂，对其合成路线的研究比较多，本文对乐卡地平合成路线进行了归纳总结，主要分为Hantzsch法和酯化法两种，这两种方法各有优势，在生产中可以根据实际情况选择适合的合成路线。

    [参考文献]

    [1]Corsini A, Bonfatti M, Quarato P, et al. Efect of the new calcium anta-gonist Lercanidipine and its enantiomers on the migration and proliferation of arterial myocytes[J]. J Cardiovasc Pharmacol,1996,28(5):687-694.

    [2]Meclellan KJ, Jarvis B. Lercanidipine: a review of its use in hypertension[J]. Drugs,2000,60(5):1123-1140.

    [3]孙忠实,朱珠.乐卡地平[J].中国新药杂志,2001,10(7):545-546.

    [4]陈新.二氢吡啶类钙拮抗剂的合成工艺研究[J].药学进展,1990,14(4):145-149.

    [5]鲍春和,陈子明,袁凤燕.尼卡地平及二氢吡啶类钙拮抗剂合成方法概述[J].中国药学杂志,1992,27(2):75-77.

    [6]Nardi D, Leonardi A, Graziani G, et a1. N-(3,3,Diphenylpropy1)aminoethyl esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid, compositions and use[P] ......

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