光学纯α，α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成(1)
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[摘要] 目的：研究光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成工艺。方法：本文以L-或D-脯氨酸为原料，经苄基保护、格氏反应和脱苄基三步反应合成光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇。以无水乙醇为重结晶溶剂，纯化格氏反应的生成物N-苄基-α,α-二苯基-2-吡咯甲醇，使其纯度在98%以上。结果：本法总收率为70%。结论：本路线避免硫酸成盐和游离释放两步操作，简便易行，适合放大合成。
[关键词] α,α-二苯基-2-吡咯甲醇；不对称合成
[中图分类号] R914[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2009)01(a)-020-02
Synthesis of optically pure α,α-diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol
QIAO Ying1, LIAN Ying2, MU Shan-xue3
(1.General Hospital of Fushun Mining Group, Fushun113008, China; 2. Shenyang Yi Lian Xin Hai Pharmaceulical Co. Ltd., Shenyang110018, China; 3. College of Higher Educational Technology, Shenyang Pharmcceutical University, Shenyang110016, China)
[Abstract] Objective: To study the synthesis of optically pureα, α-diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol. Methods: The optically pureα, α-diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol was prepared from L-proline or D-proline via benzyl-protection, Grignard reaction and debenzylation. N-benzyl-α,α-diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol obtained in the second step was crystallized from ethanol in more than 98% purity. Results: The total yield reached up to around 70%. Conclusion: Without using any chromatographical separation, this concise route is suitable for bulk synthesis.
[Key words] α,α-diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol; Asymmetric synthesis
光学纯α，α-二苯基-2-吡咯甲醇作为手性催化剂或配体，已广泛用于不对称合成：合成C2-对称性双-β-氨基醇配体以催化二烷基锌和醛的选择性加成反应[1]；催化手性二烯-Fe(CO)3复合物的不对称合成[2]；作为手性催化剂的重要配体，参与酮的不对称还原[3]。此外，还可催化不对称Diels-Alder反应[4]、碳氮双键的还原[5]等。基于其在不对称合成中的应用，而国内少有原料供应，本文以L-或D-脯氨酸为原料，经苄基保护、格氏反应和脱苄基三步反应合成光学纯α，α-二苯基-2-吡咯甲醇，总收率为70%。
1仪器与试剂
1.1仪器
熔点仪KMD-300；PERKIN-ELMER 241MC旋光仪；Bruker ARX-300核磁共振仪。
1.2试剂
L-脯氨酸(国药集团化学试剂有限公司，20060118)；氯苄(国药集团化学试剂有限公司，20060522)；溴苯(北京化学试剂公司，20050705)；Pd/C(陕西开达化工有限公司，20061225)；其他试剂均为分析纯或化学纯。
2方法与结果
α，α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成路线如图1所示。
图1 α，α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成路线
Fig.1 Synthetic route of α,α-diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol
2.1 N-苄基-L-脯氨酸苄酯的制备
搅拌下，依次将L-脯氨酸11.51 g(0.1 mol)、DMF 100 ml、碳酸钾34.55 g(0.25 mol)和氯苄28.75 ml(0.25 mol)加入到250 ml的反应瓶中，100℃反应4 h。冷却，抽滤，少量DMF洗涤。合并滤液，减压蒸除DMF。冷至室温，搅拌下加入冷水100 ml，二氯甲烷200 ml分3次萃取。合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，直接用于下一步反应。
2.2 N-苄基-α，α-二苯基-2-吡咯甲醇的制备
氩气保护、冰水冷却下，将溴苯41.87 ml(0.4 mol)的THF 100 ml溶液慢速滴入至新处理好的镁屑9 ......
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