白藜芦醇的研究进展(1)
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[摘要] 白藜芦醇是近年比较热门的研究话题，其热度仅次于紫杉醇。为了更加充分开发及合理使用白藜芦醇，笔者根据国内外有关文献，对其来源、理化性质、提取分离、含量测定、药理作用、应用现状等方面进行了综述。
[关键词] 白藜芦醇；研究进展；药理作用
[中图分类号] Q964[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2009)03(b)-011-03
白藜芦醇(resveratrol，Res)，化学名称为3，4'，5-三羟基芪(3，4'，5-trihydroxystilbene)。1940年首次从毛叶叶黎芦(veratrum grandiortua O.Loes)的根部分离得到[1]，随后，1963年在中药植物虎杖的根中发现Res。但是直到20世纪90年代“法国悖论”的出现，Res才引起人们的注意。从此，大量的研究显示，Res可以预防和缓解许多疾病，如癌症、心血管疾病等[2]。为了更加充分地开发和合理使用Res，笔者收集了大量的国内外文献资料，对其来源、理化性质、分离提取、含量测定、药理作用和应用现状等方面进行了综述，为药学工作者提供参考。
1来源及理化性质
Res为多羟基芪类化合物，该类物质多存在于植物的木质部。目前已经在21科、31属、72种植物中发现Res，如葡萄科的葡萄属、蛇葡萄属，豆科的落花生属、决明属，蓼科的蓼属等。存在Res的植物多是常见的药用植物，如决明、藜芦、虎杖等，有的是食物，如葡萄、花生、桑葚等[3]。
Res又称芪三酚，是非黄酮类的多酚化合物，分子式为C14H12O3，相对分子量为228.25，为白色针状晶体，难溶于水，易溶于有机溶剂，熔点为256~257℃，261℃即升华，在波长365 nm的紫外光照射下能产生荧光，并能和三氯化铁-铁氢化钾起显色反应。其存在的形式有顺式和反式(图1)；还可以与糖形成糖苷，在肠道中糖苷酶的作用下释放出Res，植物中主要以反式存在，其生理活性强于其顺式异构体[4-5]。
2提取分离、合成与检测
2.1提取分离
目前提取Res的方法很多，传统的方法主要有水提法、有机溶剂浸提法、碱溶酸沉淀提取法等。水提法虽简单易行，但是Res难溶于水，提取率很低。余淑娴等[6]以10倍量的水在100℃温度下从虎杖中提取Res 3 h，提取率仅为0.171 3%。郑可利等[7]利用Res易溶于有机溶剂的特点采用正交实验法，研究虎杖Res的最佳提取分离工艺，发现丙酮的提取效率最好，可达0.950%。随着现代技术的应用，一些新型的提取方法近年来不断涌现，例如酶提取法、微波辅助提取法、CO2超临界萃取法、超声波辅助提取法等。现代提取工艺的出现使得Res的提取效率大大提高。宁静恒等[8]用酶法从虎杖中提取得到的藜芦醇为15.35 mg/g。李胜华等[9]利用超声波辅助有机溶剂提取，仅用20 min即可将有效成分充分提取。吴艳敏[10]利用微波辅助提取葡萄籽中Res达到4.11%。超临界CO2法无溶剂残留，可以不在高温下操作，特别适用于热稳定性较差的物质，但其提取率不高，提取条件有待于进一步优化[11]。
天然药物的成分比较复杂，通过粗提得到的Res纯度不高，需要进一步分离。采用层析法、硅胶柱色谱法、薄层色谱法、高效液相色谱法[12]等都能使Res的纯度提高。此外，还可使用大孔吸附树脂，瞿卫林等[13]的研究发现，HPD-500树脂可以使粗提物的浓度上升到4倍。
2.2合成
Res在植物里的含量非常低，提取Res需要大量的植物原材料，这样成本特别高，资源浪费比较严重。为了降低成本，保护资源，科研工作者努力寻找获得Res的新途径。目前，比较成熟的化学合成方法主要有Perkin反应、Hech反应、Witting-Hormer反应，其合成产率分别可达55.2%、70%、35.7%[5]。另外，利用基因工程技术控制或改良Res的生物合成途径来获得高产植物株系、利用诱变途径选育高产细胞株等方法可将Res产率提高1.5~3.0倍[3]。但是利用化学合成和生物技术获得Res的方法大多还在实验阶段，用于工业化大生产还需努力。
2.3含量检测
目前报道的Res的检测方法有高效液相色谱法、气-质联用法、毛细管电泳法、薄层荧光扫描法、紫外分光光度法、气相色谱法(GC)、二次微分简易示波伏安法、荧光法、一阶导数光谱法、电化学发光法、飞行时间质谱等。
3药理作用
3.1抗肿瘤作用
Res对胃肠道癌、生殖器官癌、皮肤癌、鼻咽喉癌等多种癌症都有不同程度的拮抗作用。Atten MJ等[14]研究发现，Res通过调节PKC α和δ抑制胃癌细胞生长，从而抑制胃癌。Roy P等[15]通过老鼠实验发现Res能够调节PI3K/AKT信号通路抑制老鼠皮肤癌。Res还具有潜在的抗肿瘤转移作用。Res作用于高转移卵巢癌细胞6 h后能抑制HO28910PM细胞体外趋化运动和黏附能力，但不影响HO28910PM细胞侵袭人工基底膜的能力[16]。
Res的抗癌机制还没有得到统一认识，不同的专家持不同意见。普遍认为Res对肿瘤细胞的起始、增殖和发展三个阶段都有影响。廖纪元等[17]通过研究白黎芦醇诱导宫颈癌细胞株Hela的细胞生长和发育的改变，以及细胞周期的进行和凋亡等，结果显示，Res作用后，Hela细胞的增殖速度减慢，DNA合成减少。Res在较低浓度时即可诱导较快的可逆的S期停滞。但是Res的抗癌作用具有剂量依赖性。有研究发现，低浓度的Res可促进鼠纤维肉瘤S180细胞增殖，高浓度则抑制其增殖[18]。Res和其他抗癌药合用还有协同作用，可减少Res的用药剂量[19]。
3.2心血管作用
流行病学调查发现，法国人虽对动物性脂肪摄取量很大，与欧美等国家相似，但冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率和死亡率要低得多，经过研究发现，其中起主要作用的是红葡萄酒中所含成分Res作用的结果。Res的心血管保护作用已成为研究热点，Res在心血管系统方面有如抗氧化、清除自由基、抑制血小板聚集、调节血脂、防止动脉粥样硬化等药理作用。其作用机制可能与Res的抗氧化、调节离子通道以及信号通道有关。李国洪等[20]研究发现，Res对oxLDL诱导的内皮细胞氧化损伤具有明显的保护作用，并能减少内皮细胞的凋亡。Res可开放心肌K+，促进K+外流，使细胞超极化而引起Ca2+内流减少，从而降低窦房结4期除极速度，降低自律性，产生负性变时作用[21]。王世君等[22]研究发现，Res通过上调NO-cGMP信号通路对AngⅡ诱导的cFs增殖及细胞肥厚有抑制作用。
3.3雌激素样作用 ......
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