吗替麦考酚酯分散片在中国健康男性志愿者体内的药动学和生物等效性研究(3)
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2.3 安全性评价
整个试验过程由经GCP培训的临床医师和护士进行观察，20名受试者在服用吗替麦考酚酯试验制剂或参比制剂1 g后，在观察期内均无不适主诉或亦未观察到不良事件，且均按要求完成试验,表明在所选择的给药剂量内，受试者能很好地耐受试验制剂和参比制剂。
3 讨论
吗替麦考酚酯分散片是一种应用前景广阔的新型片剂类型，与其他口服制剂相比，除了具有普通片剂稳定性好、便于携带、服用方便等优点外，还可直接吞服，也可投入水中或果汁中迅速崩解，形成均匀的混悬液后服用，特别适合于老人、小孩及咽喉病痛患者服用，其崩解快，崩解颗粒细，体内吸收迅速，生物利用度高，临床疗效更好。吗替麦考酚酯分散片的达峰时间略短于吗替麦考酚酯胶囊，说明前者的吸收比后者快，但无显著差异(P>0.05)，这完全符合分散片的剂型特点。
吗替麦考酚酯试验制剂和参比制剂的药品使用说明书中推荐用药剂量为两种给药方案：每次1 g，每天2次和每次1.5 g，每天2次。据文献[14]规定同时考虑到该药为免疫抑制剂，为尽量减少给健康志愿者可能带来的不良事件，故决定本试验给药方案为每人1 g，同时该剂量下的血药浓度可以满足检测需要。
吗替麦考酚酯口服后迅速水解代谢为吗替麦考酚酸，即使是服药早期，吗替麦考酚酯在循环系统中也低于检测限[15]。故应检测血浆中吗替麦考酚酸的浓度来进行吗替麦考酚酯的药动学参数和生物等效性研究。有关测定血浆中吗替麦考酚酸的HPLC方法文献报道较多，有采用HPLC-UV法检测活性代谢物MPA及酰基葡萄糖醛酸化麦考酚酸(AcMPAG)和非活性代谢物MPAG，样品处理有采用固相提取法，Zorbax Rx C8柱进行分析[3]；有采用乙酸乙酯提取[4]；有采用高效液相柱后衍生化荧光检测法[5-6]，需添加柱后衍生化装置将流动相碱化；但这些方法样品预处理操作繁琐、耗时、系统误差大。文献报道，还有HPLC-MS法；但要求较高的仪器，成本高，仪器普及率低，样品测定方法复杂，不太适用于MPA常规血药浓度监测[7]。本文建立的HPLC-UV方法，流动相构成比简单，血浆样品不经提取浓缩，直接用血浆加入乙腈沉淀后进样分析，预处理简便、快捷、系统误差小，该方法测定快速，灵敏度高，重现性好，麦考酚酸峰形良好，无杂峰干扰，建立的血药浓度测定方法各项指标均符合生物样品的分析要求，适用于吗替麦考酚酯的临床药动学研究或吗替麦考酚酸的血药浓度监测。
由于吗替麦考酚酸唯一的代谢产物葡萄糖苷酸结合物麦考酚酸葡萄糖苷酸存在肝-肠循环，在服用吗替麦考酚酯后的6～12 h，将出现第2个吗替麦考酚酸吸收峰[16-17]。该峰在个别志愿者的血药浓度-时间曲线中能明显观察到，但由于存在个体差异，此峰在平均血药浓度-时间曲线中不明显。用反相高效液相色谱法测定血浆中吗替麦考酚酸的浓度，对数据进行分析，得两制剂的体内过程基本相似，主要药动学参数基本一致，以方差分析和双单侧t检验，判定本吗替麦考酚酯试验制剂与参比制剂具有生物等效性。
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