重组人干扰素α2b阴道泡腾片制备工艺的研究(2)
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参见附件(2031KB，3页)。
2.2.2 制备工艺的选择泡腾片的制备方法有4种。①湿法制粒：将酸或碱加辅料分别制粒，在压片前混合；②非水制粒：将处方中组分用非水液体制粒后混合压片；③直接压片：选择合适的组分，将混合物直接混合压片；④干法制粒：用滚压或重压法制粒，由于直接压片对辅料的要求高，不易实现产业化，干法制粒的设备昂贵且损耗较大[6]，所以笔者选择湿法制粒和非水制粒进行研究。
2.2.2.1 湿法制粒将淀粉、酒石酸、硼酸分别于60℃干燥2 h，过100目筛，将PVPk30溶于水中制成5%的溶液，称取酒石酸7.0 g、硼酸14.0 g，加入淀粉10.5 g混匀，加入干扰素原液0.64 ml(含干扰素1.0×108 U)，混匀，再用5%的PVPk30水溶液做黏合剂制软材，过20目筛制粒。另取碳酸氢钠15.0 g，加入淀粉10.5 g，用5%的PVPk30水溶液做黏合剂制软材，过20目筛制粒。两种颗粒分别于42～45℃鼓风干燥4～6 h，测定水分含量为0.5%～1.0%时，取出，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁1.0 g、羧甲基淀粉钠2.0 g混匀，用椭圆的异形冲模压片。
2.2.2.2 非水制粒将淀粉、酒石酸、硼酸分别于60℃干燥2 h后，过100目筛，将PVPk30溶于无水乙醇中制成5%的溶液，称取酒石酸7.0 g、硼酸14.0 g、淀粉21.0 g、碳酸氢钠15.0 g混匀，用5% PVP的无水乙醇溶液做黏合剂制软材，过20目筛制粒，40℃鼓风干燥2.5 h，过20目筛整粒；另称取微粉硅胶1.0 g，在搅拌下加入干扰素原液0.64 ml(含干扰素1.0×108 U)，继续搅拌至充分吸收，室温鼓风干燥2 h，将吸附好的含药微粉硅胶及制得的酸碱颗粒混合均匀，加入羧甲基淀粉钠2.0 g混匀，用椭圆的异形冲模压片。
2.2.2.3 工艺研究结果表1为两种工艺所制样品的考察结果，结果表明，非水制粒能够较好地保持干扰素的生物学活性，具有更好的流动性和均匀性，泡腾片的发泡量更好、更均匀。
2.2.3 处方优化通过正交试验方法对处方中辅料的比例进行筛选。笔者重点选择了硼酸(A)、酒石酸(B)、碳酸氢钠(C)、羧甲基淀粉钠(D)4个因素(A、B、C、D为其质量在片剂中所占的百分比)，每个因素选择3个水平(表2)，根据泡腾片的使用特点以及干扰素的生物学特性，选择发泡量和生物学活性作为处方评价的指标，并对试验结果进行级差分析(表3)。
表中发泡量的评分满分为10分，根据平均发泡量适中与否、泡沫细密与否、维持时间长短进行评分，生物学活性按实际测量数据为准。K代表各水平结果之和，D代表级差。
比较各因素的极差值可以看出，影响发泡量和生物学活性的因素顺序为A>D>B>C，最优处方为A1B1C1D1，即硼酸、酒石酸、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠的质量在片剂中所占的百分比分别为20%、15%、20%、2%。
3 讨论
泡腾片通过碳酸氢盐或碳酸盐与酸在水中发生中和反应，生成二氧化碳，起到泡腾作用，但因干扰素为蛋白类药物，性质不稳定，故处方设计原则基于既保证主药的稳定性又符合泡腾片的质量要求。笔者曾选择柠檬酸作为酸源，由于其吸湿性很强，导致黏冲、顶裂等现象，无法实现生产，而硼酸作为干扰素复性缓冲液的成分[7]，对干扰素的生物学活性有保护作用，它与酒石酸组合作为干扰素泡腾片的酸源，是干扰素泡腾片制剂的最佳选择。
湿法制粒的工艺研究中，取酸碱湿颗粒，置于37、42、45、50、56℃的鼓风干燥箱中，在0、2、4、6、8 h取样测定水分和干扰素生物学活性，结果表明，42～45℃干燥4～6 h颗粒水分在0.5%～1.0%之间，而干扰素的生物学活性损失了67%。本文利用微粉硅胶比表面积大、吸湿性能强[8]的特点，用微粉硅胶吸附干扰素原液，有利于干扰素生物活性的保持，微粉硅胶作为干扰素吸附剂的同时又是良好的助流剂，在压片过程中能够保证物料充填均匀，使片剂成型更好、重量差异更小、含量更加均匀。
上述重组人干扰素α2b阴道泡腾片的制备工艺简单、合理可行，可以有效保护干扰素生物学活性不受损失，操作性强，成本低，适合工业大生产。
[参考文献]
[1]林玳.干扰素的非注射途径给药及临床应用[J].综合临床医学,1997,13(2):115-116.
[2]颜芬,陈静.妇科外用药门诊住院使用情况分析[J].安徽医药,2005,9(9):703.
[3]邵为荣,张雪涛,李凡,等.PCR和免疫组化SP法评价重组人干扰素α2b阴道泡腾片治疗宫颈糜烂患者相关病毒感染的疗效[J].中国妇幼保健,2007,22(36):5185-5187 ......
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