APS-I早期确诊方法(附1例病例报道)
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2.2 分子遗传学诊断
患儿第6外显子发生了芬兰型突变R257X，为母源性；第1外显子G55A，导致所编码的第19位丙氨酸被苏氨酸代替(A19T)，为父源性，这一突变产生了新的限制性酶识别位点。HpyCH4Ⅲ酶切反应显示，患儿及其父亲分别产生127 bp、169 bp和296 bp 3种片段，患儿母亲及50名对照人群仅出现296 bp 1种片段，确定患儿存在AIRE复合杂合突变R257X/A19T。
2.3两种诊断方法对72例患者的诊断
从表1中可以看出，CMC、HP、AI发病率分别为89%、78%和76%，与先前报道基本一致[15]。其中仅有1种典型表型的9例，属于双胎之一的4例，靠传统的诊断标准尚不能确诊的约占7%，如果限制各表型出现时的年龄，则早期临床诊断率更低；而基因检测突变发现率为100%。
3 讨论
APS-Ⅰ(OMIM 240300)是指由自身免疫引起的多内分泌腺功能受损为主要表现的系列综合征，3个主要表现多为序贯出现，CMC于5岁前首发，73%～100%的患者反复出现指甲、口腔以及食管等处感染；73%～90%的患者易合并HP，于10岁前发生，临床表现有痉挛症状、癫痫发作、白内障等；AI发生于15岁以前，HP发生于15岁以后，占60%～100%，盐、糖皮质激素都缺乏，但发作时间可相差3年，临床表现为疲劳、乏力、色素沉着、呕吐、腹泻等[16]。APS-Ⅰ患者尚可合并多种病症，如促性腺激素过多性性腺功能减退、胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫性甲状腺病、慢性萎缩性胃炎、慢性活动性肝炎、白癜风或白斑、脱发、外胚层发育不良等[1,13]。第一症状出现越早，多种合并症发生的可能性越大，早期诊断尤为重要。
APS-Ⅰ是符合孟德尔遗传规律的单基因遗传病。致病基因AIRE定位于21q22.3，编码由545个氨基酸组成的蛋白质，AIRE蛋白存在于胸腺、脾、淋巴结和部分单核细胞亚群[17]，主要定位于细胞核，起一种强烈的转录激活因子作用[15]。国外大量研究认为，APS-Ⅰ患者免疫缺陷是致病基因功能性缺失突变的结果。迄今国外已报道AIRE致病突变75种，第6外显子R257X，第8外显子967～979位缺失13个碱基(967～979del13bp)为常见突变，分别占芬兰和英国患者突变等位基因的89%和71%[2,15]。本文对患儿进行全基因组扫描，确定其存在AIRE复合杂合突变(R257X/A19T)，从分子遗传学角度确诊了1例中国APS-I患儿。
Neufeld等[14]1981年制订的临床诊断标准沿用至今，但由于APS-Ⅰ受累组织及器官多，各种病症的出现时间间隔较长，仅有22%的APS-Ⅰ患者可于20岁前出现典型的三联征[18]，许多不典型病例因此被误诊，延误治疗。随着芬兰之外更多地区对这一疾病的重视和基因检测的开展，越来越多的学者认为传统的诊断标准有一定的局限性，而基因诊断可以对疑似病例进行早期确诊。如Magitta等[12]最近对疑似APS-Ⅰ的患者进行了研究，其中1例患者24岁时诊断为AI，34岁才发展了HP，突变分析显示R257X/R92W；另1例4岁时诊断为幼年型慢性关节炎，20岁出现斑秃，23岁才发展了AI和性腺功能不全，突变分析显示R92W/967～979del13bp，他们建议甚至成年早期发生AI和(或)性腺功能不全都应怀疑APS-Ⅰ。Podkrajsek等[13]还报道了另1例患者，1998年出生，2岁时出现CMC，到实验时未发现其他合并症，突变分析发现21～43dup23(R15fs)纯合突变，认为儿童早期发生CMC应是APS-Ⅰ的可能表型，积极的基因突变分析对于评估其他症状的出现和进展、作出正确诊断非常重要。本文患儿4岁出现HP，14岁才得以依据临床表现而确诊，期间合并白内障后果严重，如果能在发病初期认识到本病的可能，积极治疗，很有可能中断某种病症的恶化。
总之，APS-Ⅰ患者表型变异较大，小年龄发生3种主要表现中任何1种或者成年早期发生1种以上内分泌疾病都应积极行突变分析，争取早期确诊，定期随访，合理治疗。
(志谢：衷心感谢山西医科大学模型动物研究室刘田福老师给予的大力支持)
[参考文献]
[1]Wolff AS, Erichen MM, Meager A, et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 in Norway: phenotypic variation, autoantibodies, and novel mutations in the autoimmune regulator gene [J]. Clin Endocrinol Metab,2007,92(2):595-603.
[2]Pearce SH, Cheetham T, Imrie H, et al. A Common and Recurrent 13bp deletion in the autoimmune regulator gene in British Kindreds with autoimmune polyendocrinopathy type 1 [J] ......
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