大剂量rHuEPO对肾性贫血患者血液和骨髓红系作用的研究(2)
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1.2.2.2骨髓象用药前及用药后第12周末分别行骨髓穿刺检查，常规涂片，瑞氏染色，经骨髓显微图像分析，观察计算总红系所占百分数(E)，并对早幼红、中幼红及晚幼红细胞分别进行分类计数，计算粒/红系(G/E)比值；同时留取适量骨髓液送电镜室，制作电镜样本后在透射电子显微镜(H-7500型，加速电压80 kV)下观察红细胞形态并拍照。
1.2.2.3疗效评价标准Hb上升≥30 g/L和(或)Hct上升≥10%，或 Hb达100 g/L、Hct达30%为显效；Hb上升≥15 g/L和(或)Hct上升≥5%为有效；上述指标无变化或恶化为无效。
1.3 统计学处理
数据以均数±标准差(x±s)表示，用SPSS 11.5软件进行统计学分析，定性资料行χ2检验，定量资料行配对t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1血象结果
治疗过程中大部分患者在佳林豪注射48 h后IRF、Ret显著升高(P<0.05)，Ret在给药前和给药48 h后水平有重叠区，而IRF在给药前和给药48 h后水平有重叠区，IRF升高较为显著，1周后IRF、Ret进一步升高，12周时IRF、Hct、Ret、RBC、Hb均比用药前有显著增高，红细胞形态较前规则，棘细胞明显减少，其中，显效32例，有效28例，无效8例，总有效率为88.24%，见表1。
2.2 骨髓象结果
治疗后骨髓红系增生较治疗前明显活跃，各类幼红细胞比率及E均显著升高，其中以晚幼红细胞增生最为明显，粒/红系比值(G/E)明显降低，见表2。
表2 佳林豪治疗前和治疗第12周骨髓红系各指标变化(x±s)
2.3 骨髓红细胞电镜观察结果
中幼红细胞粗面内质网有脱颗粒现象，细胞核周间隙增宽，线粒体内有颗粒样沉积，考虑可能是铁沉积；晚幼红细胞的细胞膜不规则，胞膜厚薄不均匀，核膜不规则，且核固缩不明显。
3 讨论
1906年，Camot证实红系造血受激素调控，这种激素后来被命名为促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)。1953年，Erslev等在贫血动物的血液中证实了这种物质的存在。肾性贫血的发病因素主要有肾脏产生促红细胞生成素不足、红细胞寿命缩短、尿毒症血清中一些毒性物质干扰红细胞的生成和代谢等[1-3]。正常人血清EPO浓度为10～12 mU/ml，肾性贫血患者为20～25 mU/ml，而非肾性贫血者血清EPO浓度达100～1 000 mU/ml，说明肾性贫血患者血清EPO相对不足[4]。rHuEPO可通过外源性途径补充EPO，刺激骨髓内红细胞前驱细胞增殖和分化[5]，其治疗肾性贫血的有效性和安全性临床已证实[6-8]。以往治疗肾性贫血往往采用1周2～3次，3 000 IU/次，为了方便患者、减轻患者的经济负担，国外学者先后探讨了1周1次、2周1次等延长间隔的给药方法，每周1次6 000~9 000 IU的方法取得了满意的效果[9-10]。本研究采用每周12 000 IU/次皮下注射的方法，治疗贫血总有效率为88.24%，无一例发生不良反应。本文68例CRF贫血患者治疗后红系各指标均显著上升，骨髓象红系增生明显活跃(以中幼红和晚幼红细胞增生为主)，治疗期间血象和骨髓象增生趋势相符，骨髓E增幅越大，Hct增加越多，且E增幅大于Hct增幅，说明rHuEPO促进骨髓造血后骨髓内大量原始红细胞增殖和分化，成熟红细胞释放入血，外周血红细胞相应地增加。关于肾性贫血患者骨髓红系电镜下观察超微结构的变化，国内外报道罕见，本研究对6例贫血患者进行了骨髓电镜观察，与正常人相比，发现中幼红细胞粗面内质网有脱颗粒现象，细胞核周间隙增宽，线粒体内有颗粒样沉积，考虑可能是铁沉积；晚幼红细胞的细胞膜不规则，胞膜厚薄不均匀，核膜不规则，且核固缩不明显，由于各方面因素导致样本数量较少，骨髓电镜观察还需进一步研究。
然而，5%~10%的患者应用rHuEPO以后，Hb不能达到目标值，存在明显的rHuEPO低反应性[11-12]，至于低反应性的原因还有待于进一步研究，然而IRF作为一种新的参数，能准确、敏感地反映患者应用rHuEPO以后骨髓造血状况，本试验中有效组和显效组的患者应用rHuEPO 48 h后即显著升高，早期与Ret相比无重叠区，而无效组IRF变化不大，因此，对那些rHuEPO治疗后反应差的患者能早期作出提示，对肾内科医生是否使用rHuEPO起一定的指导作用，且检测简易、快速、廉价，IRF可成为肾性贫血患者应用rHuEPO后早期疗效监测的有效指标。
[参考文献]
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[2]Wallner SF, Vautrin RM. Evidence that inhibition of erythropoiesis is important in the anemia of chronic renal failure [J]. J Lab Clin Med,1981,97(1):170-178.
[3]Slinin Y, Foley RN, Collins AJ. Calcium, phosphorus, parathyroid hormone, and cardiovascular disease in hemodialysis patients: the USRDS waves 1, 3, and 4 study [J]. J Am Soc Nephrol,2005,16(6):1788-1793.
[4]王海燕.肾衰竭[M].上海:上海科学技术出版社,2003:322-325.
[5]Mayeux P, Billat C, Jaccquot R. The Erythropoietin receptor of rat erytheroid progenitor cell characterization and affinity cross-linkage [J]. J Biol Chem,1987,262(29):13985-13990.
[6]Moreno F, Sanz Guaajardo D, Lopez Gomez JM, et a1 ......
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