COPD患者外周血单核细胞中HDAC活性及其与肺功能和吸烟的关系(3)
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activity of PBMC in COPD
3 讨论
研究结果显示,COPD患者外周血单核细胞中的HDAC活性低于健康非吸烟者,与健康吸烟者比较,无显著性差异;COPD患者外周血单核细胞中HDAC活性的降低与COPD气流受限(肺功能)无明显相关,与患者吸烟量呈负相关,提示外周血单核细胞中的HDAC活性降低可能是吸烟的直接作用。
稳定期COPD患者外周血单核细胞中的HDAC活性降低与相同吸烟量的非COPD吸烟者的下降相同,而且两组研究对象随吸烟量增加,HDAC的下降更为明显,提示人外周血单核细胞中HDAC下降与吸烟密切相关。
吸烟也可以引起染色体重构[4],影响NF-κB的表达,促使炎症基因表达[5]。吸烟时每喷烟雾中至少含有10种氧化分子[6],这些氧化分子可以产生氧化应激(oxidative stress)。吸烟引起的氧化应激使细胞核HDAC活性降低,同时可以明显降低上皮细胞的HDAC2表达[7-8],使炎症因子表达增加;这种氧激发可以被抗氧化物N-乙酰半胱氨酸所阻断[9]。健康吸烟者肺泡巨噬细胞HDAC活性低于健康不吸烟者[10]。氧化应激可以通过影响细胞核HDAC活性而影响炎症基因的表达。体外研究显示,氧化应激可以明显降低HDAC活性和上皮细胞HDAC2的表达[7]。
本研究通过提纯单核细胞核HDAC并测定其活性,提示外周血单核细胞中的HDAC活性与吸烟量呈负相关。因此,COPD患者外周血单核细胞HDAC活性降低可能系吸烟所致。
本研究显示,COPD患者外周血单核细胞中的HDAC活性降低与COPD气流受限(肺功能)零相关。
肺功能是目前COPD分级的主要依据,主要反映气道的阻塞程度,并不能反映COPD的炎症程度。Ito等[1]发现HDAC活性在COPD患者的支气管组织和肺泡巨噬细胞中降低,这种降低与COPD气流受限(FEV1、FEV1/FVC)呈正相关。而本研究并未发现外周血单核细胞中的HDAC活性降低与COPD气流受限(肺功能)相关,其原因可能与吸烟对肺部和全身的损害不同有关。
吸烟的烟雾中含有众多物质,可以引起直接和间接肺损害。有害成分可以直接影响HDAC的活性或破坏肺组织,引起肺组织的急性损害。只有部分物质可以进入血液(如氧自由基等)并长期在血液中停留。这些物质可以作用于单核细胞,通过抑制HDAC活性来促进炎症介质的产生。即使停止吸烟,炎症基因的表达维持了这种慢性炎症。炎症基因的表达受促炎症转录因子的调节,这些转录因子主导、放大并且维持了COPD的慢性炎症反应。肺部的局部急性炎症与肺功能(气流受限)呈正相关。而本研究显示,在稳定期COPD患者的外周血单核细胞中,HDAC活性与COPD肺功能(气流受限)无关,提示吸烟对肺部的直接损害与全身的间接损害可能源于不同的机制。
[参考文献]
[1]Ito K, Ito M, Elliott WM, et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease [J]. N Engl J Med,2005,352(19):1967-1976.
[2]Cosio BG, Mann B, Ito K, et al. Histone acetylase and deacetylase activity in alveolar macrophages and blood mononocytes in asthma[J]. Am J Respir Crit Care Med,2004,170(2):141-147.
[3]Ito K, Lim S, Caramori G, et al. A molecular mechanism of action of theophylline: induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression[J]. Proc Natl Acad Sci,2002,99(13):8921-8926.
[4]Moodie FM, Marwick JA, Anderson CS, et al. Oxidative stress and cigarette smoke alter chromatin remodeling but differentially regulate NF-kappa B activation and proinflammatory cytokine release in alveolar epithelial cells [J]. Faseb J,2004,18(15):1897-1899.
[5]Nishikawa M, Kakemizu N, Ito T, et al ......
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