硫酸沙丁胺醇哮喘时辰治疗药的制备及其体外释放度
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[摘要] 目的:制备硫酸沙丁胺醇(SBA)哮喘时晨治疗药。方法:以模型药SBA作丸芯,在包衣锅内分别包上乙基纤维素(EC)溶胀膜层,甲基丙烯酸酯聚合物(Eudragit RS和RL)控释膜层及丙烯酸树脂肠溶膜层,分别获得SBA溶出释放时滞相差4～5 h的微丸A、B,以1∶1比例装胶囊,制成双脉冲控释微丸胶囊,用HPLC法测定SBA的含量,并进行体外释放度测试试验。结果:得回归方程为C=1.168×10-2A-0.458 9,r=0.999 3(n=6),表明进样量在1.0～120.0 μg范围内有良好的线性关系。体外释放度试验中,微丸A在pH值为1.2的人工胃液,pH值为6.8、7.4的人工肠液中较微丸B提前4～5 h溶出释放,SBA胶囊释药达峰期有2个,分别为4、9 h,这正好对应哮喘患者凌晨2时和早晨8 时发作的时晨。结论:本制剂处方合理、工艺简单,含量测定方法可靠,适合医院制剂。
[关键词] 硫酸沙丁胺醇;双脉冲控释胶囊;体外释放度;哮喘时晨治疗药
[中图分类号]R927.2 [文献标识码] A[文章编号] 1673-7210(2009)08(c)-043-03
哮喘常常在凌晨加剧或发作,患者通常无法及时服药治疗。脉冲给药系统(pulsatile drug delivery system)是根据时晨药理学和时晨治疗学的原理设计的新型控释给药系统。本研究选择硫酸沙丁胺醇(salbutamol,SBA)[1]为模型药物,结合药物吸附溶胀、扩散机制和渗透泵原理,设计制备了双脉冲控释微丸胶囊,并对其体外释放度进行试验,可达预防与治疗哮喘凌晨2 时和清晨8 时加剧或发作[2]。
1 仪器与试药
1.1 仪器
LC-10ATVP高效液相色谱仪(日本岛津公司);By-300A小型包衣锅(上海天祥制药机械厂);RCZ-5A型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)。
1.2 试药
硫酸沙丁胺醇(SBA含量为99.56%,重庆葛兰素药业有限公司);甲基丙烯酸酯聚合物(Eudragit)RS和RL(德国Rohm公司);羟丙基甲基纤维素(HPMC);乙基纤维素(EC);羧甲基纤维素钠(CMC);乳糖;丙烯酸树脂;药用酒精;其他试剂均为分析纯。
2 处方工艺与质量控制
2.1 处方
SBA 96 g、乳糖100 g、HPMC 100 g、EC 400 g、CMC 50 g、丙烯酸树脂250 g、甲基丙烯酸酯聚合物RS和RL共200 g、滑石粉适量、乙醇适量,制成10 000粒胶囊。
2.2 制备工艺
微丸A,取SBA 48 g、乳糖50 g、HPMC 100 g、CMC 30 g、滑石粉适量(约50 g),用80%乙醇制成丸芯,置小包衣锅,用4%EC的乙醇液进行包衣(包溶胀层),包衣液膜料用量与微丸重量比为4∶3。依法包衣,干燥后即为微丸A。
微丸B,取SBA 48 g、乳糖50 g、滑石粉适量(约40 g),混匀过100目筛,用4%淀粉浆制成丸芯,置小包衣锅内,用Eudragit RS和RL(1∶1)的乙醇液包微丸薄膜(控释层),包衣液膜材用量与微丸重量比为3∶2。依法包衣,干燥后即为微丸B初制品。再用糖衣喷枪将丙烯酸树脂的乙醇液喷入,直至250 g丙烯酸树脂乙醇液加完、滚干、放冷,即为微丸B。
将微丸A、B混合加入适量滑石粉总混,测定其含量,分装胶囊,即为双脉冲控释微丸胶囊。共制备3批,分别为061101、061102、061103。
2.3 质量控制
本品为微黄白色肠溶微丸胶囊,在人工胃液(pH=1.2)中,2 h SBA溶出率不超过5%;在人工肠液(pH=6.8)中,30 min逐步崩解、溶出,有二次脉冲释药曲线,第1次达峰时滞约为4 h,第二次达峰时滞约为9 h,为双脉冲控释胶囊。
2.3.1 含量测定采用HPLC法在276 nm波长处测定[3-4],绘制标准曲线,得回归方程为C=1.168×10-2A-04589,r=0.999 3(n=6),表明进样量在1.0～120.0 μg范围内有良好的线性关系。平均回收率为99.32%,RSD=0.93%。
2.3.2 样品含量测定样品取出磨成细粉混匀,称取适量,加入80%乙醇适量,稍加热后超声提取15 min,配成5.0 μg/ml的SBA样品溶液,依法测定其峰面积,按回归方程计算其样品,测得3批样品(061101、061102、061103)含量分别为99.13%、100.56%、98.89%。
2.3.3 体外释放度测定按照《中国药典》(2005版)二部释放度测定法的第二法[5]进行,即取样品置于675 ml释放介质中,介质温度为(37.0±0.5)℃,转速100 r/min。在预定时间点取样5 ml,同时补加同温、等体积介质。0.8 μm微孔滤膜过滤,在HPCL上依法测定峰面积。所有测定数据均重复测定3次,取其平均值。试制样品,微丸A、B及双脉冲控释微丸胶囊均测定其释放度,释放介质:pH值为1.2人工胃液、pH值为6.8人工小肠液、pH值为7.4人工结肠液。测定数据列入表1、2,并以图1、2、3表示其释药行为。
3 讨论
美国Alza公司在20世纪中期就制成沙丁胺醇(舒喘灵)渗透泵片,是将SBA与助渗剂(可溶性物质)作片芯,其外包裹一层半透膜经激光打孔,药片口服后经胃肠道吸水,利用渗透压差缓慢释放SBA而达到防治患者凌晨哮喘发作的目的。它是典型的渗透泵控释片[6],恒释控释可达3～12 h。此后,国内外相关研究大都是选择HPMC、EC、MCC、DST等缓释材料,以不同配比,用乙醇或其他有机溶剂混合配制成颗粒压片或装胶囊,统称SBA骨架型缓释制剂,缓释时滞亦可达3～12 h。有些制法是将SBA与其他可溶性粉末(如乳糖、氯化钠)直接压片,分别包上溶胀层(如HPMC、EC等)和控释层(如甲基丙烯酸酯聚合物,Eudragit RS、RL,Eudragit FS 30D等),这些SBA双层包衣脉冲片,以脉冲形式释药,时滞可达10~12 h[7]。另外,有些制法是将SBA与乳糖、DST混合制粒压成片芯,其外再用HPMC、EC、MCC、DST缓释材料制成干颗粒,干压成双层片,称SBA延迟释药片,时滞亦可达3～12 h[3-4]。
笔者设计制备的双脉冲控释微丸胶囊,微丸A为骨架型缓释微丸,丸芯用HPMC等缓释材料制成骨架包合SBA,其外包裹EC溶胀层,EC为非pH敏感材料,其在任意酸碱度(不论pH=1.2,还是pH=6.8)的水溶液中,同样吸水溶胀,让水逐步深入骨架丸芯,约1 h后有部分骨架中的SBA溶出,大部分则在2～4 h按骨架型缓释制剂扩散、大量释出,由图1、2、3均可看出,这就是第1脉冲释药曲线。
微丸B为渗透泵控释微丸,丸芯为SBA、乳糖等,其外包Eudragit RS和RL(1∶1)微丸薄膜(溶胀控释膜)。Eudragit RS和RL是水不溶性成膜材料,并非pH依赖性膜材,衣膜渗透性与pH无关,主要是由分子中的季铵盐基团多少来决定其衣膜的溶胀性和渗透性,Eudragit RL中的季铵盐基团比Eudragit RS中多,因此Eudragit RL膜的渗透性大于Eudragit RS膜,通过调整两者比例和总用量,可获得相应的渗透性,得到理想的释药行为 ......
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