抗结核治疗中药物性肝损害的临床研究
[摘要] 目的:探讨抗结核药物在抗结核治疗中造成药物性肝炎及其严重损害程度。方法:收集2000～2009年于我院规律抗结核治疗中出现药物性肝损害患者982例进行临床回顾性分析。结果:3 296例肺结核病患者中982例发生肝功能损害,总的药物性肝损害发生率为29.8%;982例肝功能异常者中,轻度598例,占60.9%;中度342例,占34.8%;重度42例,占4.3%。结论:异烟肼(INH,H),利福平(RFP,R),吡嗪酰胺(PZA,Z)等是常见的抗结核药物,临床应用不当会造成严重不良反应,出现ALT升高、黄疸,严重者可出现肝衰竭。
[关键词] 抗结核治疗;药物性肝损害;损害程度
[中图分类号] R575[文献标识码] B[文章编号] 1673-7210(2010)04(b)-125-02
肝损害是抗结核治疗中最常见的不良反应,由此可以导致部分患者中途停药,最终可因不规律抗结核治疗导致化疗失败,更严重的可能直接引起患者死亡[1]。为此,笔者收集了2000～2009年于我院规律抗结核治疗中出现药物性肝损害的982例患者进行临床分析如下:
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性调查我院2000年1月～2009年1月完成规律抗结核全疗程治疗的初治肺结核病例982例,所有患者治疗前肝功能均正常,治疗中出现不同程度的肝损害;其中男650例,占66.2%;女332例,占33.8%。年龄16～84岁,平均45.8岁。排外其他原因所致肝损害。
1.2 方法
抗结核治疗均采用常规一线标准化疗方案HRZE(异烟肼0.3 g, 1次/d,利福平0.45 g,1次/d,吡嗪酰胺0.75 g,2次/d,乙胺丁醇0.75 g,1次/d)并加给予保肝治疗。疗程至少6个月。服药后每隔1～2周复查肝功能。肝功能恢复正常者1个月复查1次。
1.3 肝损害诊断标准
1.3.1 一过性转氨酶升高既往无肝病史或既往有基础性肝病,本次抗结核治疗前无明显的肝损症状,且实验室检查肝功能正常,抗结核治疗后出现ALT升高在50～100 U/L,其他肝功能指标正常,无明显肝损害症状,经加强护肝和密切观察,ALT自行恢复,未停抗结核药完成疗程者,属于一过性转氨酶升高。
1.3.2 药物性肝炎既往无肝病史或既往有基础性肝病,本次抗结核治疗前无明显的肝损害症状,且实验室检查肝功能正常,抗结核治疗过程中出现肝功能异常,并除去上述一过性转氨酶升高者,为药物性肝炎。按严重程度分为轻度、中度、重度3型[2],①轻度:ALT≤正常值3倍,或者胆红素≤正常值2倍;②中度:ALT为正常值的3～10倍,或者胆红素为正常值的2～5倍;③重度:ALT>正常值10倍,或者胆红素>正常值5倍。
2 结果
药物性肝损害发生率:我院2000年1月～2009年1月完成规律抗结核全疗程治疗的初治肺结核病例总数为3 296例,其中982例发生肝损害,总的药物性肝损害发生率为29.8%;982例肝功能异常者中,轻度598例,占60.9%;中度342例,占34.8%;重度42例,占4.3%。
2.1 药物性肝炎转归
598例轻度药物性肝炎患者继续原抗结核方案基础上,加强护肝治疗,口服1～2种保肝药,每1～2周内复查肝功能,大多可恢复正常。
2.1.1 342例中度药物性肝炎者处理方法①立即停用该药物;②可选用肝损小的抗结核药物替换;③还原型谷胱甘肽1.2 g加入5%葡萄糖250 ml中静滴,1次/d;④甘利欣150 ml加入5%葡萄糖250 ml中静滴,1次/d;⑤肝功能无改善或加重者停用所有抗结核药物,保肝治疗为主。
2.1.2 42例重度药物性肝炎主要处理方法①停用所有抗结核药物,按中度药物性肝炎保肝治疗;②卧床,休息,低蛋白饮食;③新鲜血浆100 ml静滴,每周1次;④查血电解质每周1次,记24 h液体出入量,保持电解质、酸碱和液体出入量平衡;⑤查血常规、尿常规和肝肾功能每周1次。
2.1.3 肝功能恢复情况982例药物性肝炎,肝功能恢复时间平均为2.8周,无因药物性肝炎而死亡的病例。
2.2肺结核的转归
982例患者中,治愈906例,治愈率为92.3%。其中,598例轻度药物性肝炎患者中,治愈590例,治愈率为98.7%;中重度药物性肝炎384例中,治愈334例,治愈率为86.9%。有基础性肝病及老年人718例,治愈707例,治愈率为98.5%;无基础性肝病者264例,治愈260例,治愈率为98.5%。
3 讨论
笔者由本组资料发现:①在进行HRZE标准化抗结核化疗中,药物性肝损害发生率较高,本文为29.8%,与其他报道相一致[3]。②合并慢性肝病者更易发生药物性肝炎,尤其是合并乙型和丙型肝炎者。另外,老年人、营养不良、酗酒、脂肪肝等也是抗结核药物性肝损害的高危因素[4]。上述患者发生药物性肝损害时,肝功能恢复时间长,抗结核治愈率降低。③药物性肝炎虽然全疗程中均可出现,但以前2个月强化期为主,故强化期应加强护肝治疗,并密切监测肝功能。
文献[5]报道,有慢性肝炎患者在抗结核过程中出现肝损害的几率比无肝炎者明显增高。考虑可能原因如下:肝脏疾病时,肝血流灌注障碍,血流量减少,使药物清除率下降;肝药酶活性下降,肝固有清除率减少;肝病者血浆清蛋白含量下降,降低了血浆白蛋白与药物的结合。这些改变均导致多种药物清除变慢,生物半衰期延长,游离药物浓度增加,从而增加了药效和毒性。以上因素使患者对抗结核药物的耐受力下降,导致肝损害加重。
很多研究发现,对于易发生药物性肝损害的高危人群,在抗结核治疗过程中应密切监测肝功能变化,尽早调整治疗方案,在全面护肝基础上选用ES(或阿米卡星)、对氨基水杨酸异烟肼、利福喷丁、氟喹诺酮类药物等对肝脏影响小的化疗方案,并适当延长疗程至9～12个月,可减轻药物不良反应、减少耐药的发生,提高结核病的治愈率[6-8]。
[参考文献]
[1]郭述良,罗永艾,赵凤.抗结核药物的严重不良反应[J].医药导报,2002, 21(3):145.
[2]彭文伟.传染病学[M].6版.北京:人民卫生出版社,2003:35-40.
[3]张敦熔.现代结核病学[M].北京:人民军医出版社,2000:646-649.
[4]卜建玲,高微微,谢莉.药物性肝损害高危人群抗结核治疗方案的探讨[J].中国防痨杂志,2009,31(2):91-93.
[5]查勇,赵燕,覃正碧.我国基本药物的地位与合理用药[J].中国当代医药,2009,16(5):95-96.
[6]王智颖,徐雪荣.我院医院制剂临床应用分析[J].中国当代医药,2009, 16(17):143-144.
[7]梁少琼,廖朝峰,刘桂珍.2007年我院氟喹诺酮类抗菌药物应用统计分析[J].中国现代医生,2009,47(1):19-21.
[8]王其柱,徐穆民.喹诺酮类药物所致的药源性疾病[J].中国现代医生,2007,45(19):113.
(收稿日期:2009-12-29), http://www.100md.com(杨 智,麦洪珍,蔡春葵,刘宝帅,徐齐峰)
[关键词] 抗结核治疗;药物性肝损害;损害程度
[中图分类号] R575[文献标识码] B[文章编号] 1673-7210(2010)04(b)-125-02
肝损害是抗结核治疗中最常见的不良反应,由此可以导致部分患者中途停药,最终可因不规律抗结核治疗导致化疗失败,更严重的可能直接引起患者死亡[1]。为此,笔者收集了2000～2009年于我院规律抗结核治疗中出现药物性肝损害的982例患者进行临床分析如下:
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性调查我院2000年1月～2009年1月完成规律抗结核全疗程治疗的初治肺结核病例982例,所有患者治疗前肝功能均正常,治疗中出现不同程度的肝损害;其中男650例,占66.2%;女332例,占33.8%。年龄16～84岁,平均45.8岁。排外其他原因所致肝损害。
1.2 方法
抗结核治疗均采用常规一线标准化疗方案HRZE(异烟肼0.3 g, 1次/d,利福平0.45 g,1次/d,吡嗪酰胺0.75 g,2次/d,乙胺丁醇0.75 g,1次/d)并加给予保肝治疗。疗程至少6个月。服药后每隔1～2周复查肝功能。肝功能恢复正常者1个月复查1次。
1.3 肝损害诊断标准
1.3.1 一过性转氨酶升高既往无肝病史或既往有基础性肝病,本次抗结核治疗前无明显的肝损症状,且实验室检查肝功能正常,抗结核治疗后出现ALT升高在50～100 U/L,其他肝功能指标正常,无明显肝损害症状,经加强护肝和密切观察,ALT自行恢复,未停抗结核药完成疗程者,属于一过性转氨酶升高。
1.3.2 药物性肝炎既往无肝病史或既往有基础性肝病,本次抗结核治疗前无明显的肝损害症状,且实验室检查肝功能正常,抗结核治疗过程中出现肝功能异常,并除去上述一过性转氨酶升高者,为药物性肝炎。按严重程度分为轻度、中度、重度3型[2],①轻度:ALT≤正常值3倍,或者胆红素≤正常值2倍;②中度:ALT为正常值的3～10倍,或者胆红素为正常值的2～5倍;③重度:ALT>正常值10倍,或者胆红素>正常值5倍。
2 结果
药物性肝损害发生率:我院2000年1月～2009年1月完成规律抗结核全疗程治疗的初治肺结核病例总数为3 296例,其中982例发生肝损害,总的药物性肝损害发生率为29.8%;982例肝功能异常者中,轻度598例,占60.9%;中度342例,占34.8%;重度42例,占4.3%。
2.1 药物性肝炎转归
598例轻度药物性肝炎患者继续原抗结核方案基础上,加强护肝治疗,口服1～2种保肝药,每1～2周内复查肝功能,大多可恢复正常。
2.1.1 342例中度药物性肝炎者处理方法①立即停用该药物;②可选用肝损小的抗结核药物替换;③还原型谷胱甘肽1.2 g加入5%葡萄糖250 ml中静滴,1次/d;④甘利欣150 ml加入5%葡萄糖250 ml中静滴,1次/d;⑤肝功能无改善或加重者停用所有抗结核药物,保肝治疗为主。
2.1.2 42例重度药物性肝炎主要处理方法①停用所有抗结核药物,按中度药物性肝炎保肝治疗;②卧床,休息,低蛋白饮食;③新鲜血浆100 ml静滴,每周1次;④查血电解质每周1次,记24 h液体出入量,保持电解质、酸碱和液体出入量平衡;⑤查血常规、尿常规和肝肾功能每周1次。
2.1.3 肝功能恢复情况982例药物性肝炎,肝功能恢复时间平均为2.8周,无因药物性肝炎而死亡的病例。
2.2肺结核的转归
982例患者中,治愈906例,治愈率为92.3%。其中,598例轻度药物性肝炎患者中,治愈590例,治愈率为98.7%;中重度药物性肝炎384例中,治愈334例,治愈率为86.9%。有基础性肝病及老年人718例,治愈707例,治愈率为98.5%;无基础性肝病者264例,治愈260例,治愈率为98.5%。
3 讨论
笔者由本组资料发现:①在进行HRZE标准化抗结核化疗中,药物性肝损害发生率较高,本文为29.8%,与其他报道相一致[3]。②合并慢性肝病者更易发生药物性肝炎,尤其是合并乙型和丙型肝炎者。另外,老年人、营养不良、酗酒、脂肪肝等也是抗结核药物性肝损害的高危因素[4]。上述患者发生药物性肝损害时,肝功能恢复时间长,抗结核治愈率降低。③药物性肝炎虽然全疗程中均可出现,但以前2个月强化期为主,故强化期应加强护肝治疗,并密切监测肝功能。
文献[5]报道,有慢性肝炎患者在抗结核过程中出现肝损害的几率比无肝炎者明显增高。考虑可能原因如下:肝脏疾病时,肝血流灌注障碍,血流量减少,使药物清除率下降;肝药酶活性下降,肝固有清除率减少;肝病者血浆清蛋白含量下降,降低了血浆白蛋白与药物的结合。这些改变均导致多种药物清除变慢,生物半衰期延长,游离药物浓度增加,从而增加了药效和毒性。以上因素使患者对抗结核药物的耐受力下降,导致肝损害加重。
很多研究发现,对于易发生药物性肝损害的高危人群,在抗结核治疗过程中应密切监测肝功能变化,尽早调整治疗方案,在全面护肝基础上选用ES(或阿米卡星)、对氨基水杨酸异烟肼、利福喷丁、氟喹诺酮类药物等对肝脏影响小的化疗方案,并适当延长疗程至9～12个月,可减轻药物不良反应、减少耐药的发生,提高结核病的治愈率[6-8]。
[参考文献]
[1]郭述良,罗永艾,赵凤.抗结核药物的严重不良反应[J].医药导报,2002, 21(3):145.
[2]彭文伟.传染病学[M].6版.北京:人民卫生出版社,2003:35-40.
[3]张敦熔.现代结核病学[M].北京:人民军医出版社,2000:646-649.
[4]卜建玲,高微微,谢莉.药物性肝损害高危人群抗结核治疗方案的探讨[J].中国防痨杂志,2009,31(2):91-93.
[5]查勇,赵燕,覃正碧.我国基本药物的地位与合理用药[J].中国当代医药,2009,16(5):95-96.
[6]王智颖,徐雪荣.我院医院制剂临床应用分析[J].中国当代医药,2009, 16(17):143-144.
[7]梁少琼,廖朝峰,刘桂珍.2007年我院氟喹诺酮类抗菌药物应用统计分析[J].中国现代医生,2009,47(1):19-21.
[8]王其柱,徐穆民.喹诺酮类药物所致的药源性疾病[J].中国现代医生,2007,45(19):113.
(收稿日期:2009-12-29), http://www.100md.com(杨 智,麦洪珍,蔡春葵,刘宝帅,徐齐峰)