遗传性出血性毛细血管扩张症的研究进展(1)
[摘要] 遗传性出血性毛细血管扩张症是一种常染色体显性遗传疾病,以出血和血管扩张为主要表现。其分子学发病机制为ENG和ALK1基因突变,临床症状主要表现为鼻出血、毛细血管扩张和内脏血管扩张。遗传性出血性毛细血管扩张症的诊断依据临床表现和阳性家族史,临床上治疗以对症治疗和预防为主。
[关键词] 遗传性出血性毛细血管扩张症;发病机制;临床表现;诊治
[中图分类号] R543.7 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)06(c)-009-03
遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)也称Osler-Rendu-Weber病,是一种常染色体显性遗传性血管发育异常型疾病,以出血和血管扩张为主要表现。HHT以往一直被认为是一种少见的对患者无明显不利影响的疾病,然而,目前人们认识到HHT的发生率要比原来想象的高很多,且由于脑和肺脏病变会导致严重的致残率和致死率[1],因此,充分认识和学习HHT对治疗该疾病和预防严重并发症有很大益处。
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1 病理生理学机制
本病的病理学基础是毛细血管扩张和动静脉畸形。毛细血管扩张多发生于口、鼻、胃肠道、皮肤及手指等部位,动静脉畸形多发生于胃肠道、肺、脑及肝脏等部位。轻微病变表现为毛细血管后静脉局部出现扩张。严重病变者血管出现显著扩张和扭曲,管壁由多层平滑肌组成而没有弹力纤维,且扩张的静脉常常与扩张的动脉直接相连。
2 分子遗传学发病机制
目前,HHT的发生主要与两条染色体上的基因位点突变有关。位于9号染色体的Endoglin(ENG)基因突变引起了1型HHT(HHT1)[2],位于12号染色体的活化素受体样激酶1(activin receptor-like kinase 1,ALK1)基因突变引起了2型HHT(HHT2)[3]。
ENG基因定位于9q33-34.1[2],ALK1基因定位于12q11-14[3]。ENG和ALK1均编码转化生长因子β(transforming growth factory-β,TGF-β)家族的受体蛋白:ENG蛋白和ALK1蛋白,这两种受体蛋白主要在血管内皮细胞表面表达。TGF-β是一组具有调节细胞分化和生长功能的超家族,在调节内皮细胞的增殖、分化、粘附、迁徙及细胞外基质的组成和构建上起着重要的作用[4]。因此,ENG基因和ALK1基因的突变导致了TGF-β受体蛋白的突变,影响了TGF-β介导的信号通路的正常传导,从而导致血管发育不良而出现HHT。
, 百拇医药
3 临床表现
由于HHT病变累及部位不同,临床表现具有多样性。毛细血管扩张通常引起的主要症状为出血,动静脉畸形导致的症状常常为动静脉分流而引起的血栓或栓子形成[5]。
HHT1和HHT2患者均有鼻出血、毛细血管扩张、胃肠道出血、肺及脑动静脉畸形等,但HHT1出现鼻出血和毛细血管扩张更早,且肺动静脉畸形更为多见。总的来说,HHT1症状比HHT2症状较为严重[6]。
3.1 鼻出血
鼻出血是HHT最常见的临床表现,常常最早出现,治疗起来也最棘手。有95%的HHT患者最终会出现鼻出血的症状,其首次发病的平均年龄为12岁,鼻出血的平均发生频率为每月18次。在确诊为HHT的患者中约有一半患者在10岁时出现鼻出血,有80%~90%的患者在21岁时出现鼻出血[7]。
, 百拇医药
鼻出血多为自发性或轻微刺激诱发,夜间多发。鼻出血的症状早期很轻微,不需要就医和治疗;晚期很严重,需要长期口服铁剂及多次输血。鼻出血的严重程度和频率会随着年龄的增长而增加[5]。
3.2 皮肤、黏膜
面部、鄂部、口唇、舌头、结膜、躯干、手臂和甲床的多发的毛细血管扩张的发生率与鼻出血的发病率差不多,但是其发病的年龄通常要比鼻出血晚5~30年[1]。大多数患者出现皮肤、黏膜的多发的血管扩张通常在30多岁时,在40岁时大部分患者都会出现皮肤、黏膜的毛细血管扩张。毛细血管扩张的部位可以出现出血,但症状通常很轻微。
3.3 上消化道
毛细血管扩张可以发生于上消化道的任何一个部位,但最常见的部位是胃和十二指肠的上部,常见的症状为上消化道出血。上消化道出血一般很少发生于50或60岁之前[7],25%的60岁以上的HHT患者会出现上消化道出血[5],且伴有黑便。毛细血管扩张引起的上消化道出血通常比较缓慢但持续存在,其严重程度一般会随着年龄的增长而加重。上消化道的动静脉畸形比较少见,但导致的出血比较严重通常需要多次输血。
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3.4 肺脏
肺的动静脉畸形是先天性的,会随着人体的生长而增大[8]。病变常常是双侧且多发的,其中下肺常见[7]。30%的HHT患者会出现肺动静脉畸形[8],但其发生率与HHT的致病基因不同而有差异,1型HHT相对较常见。大多数患者在很多年里都没有明显症状,也有的患者会出现严重的或突发性的呼吸困难、发绀、咯血及疲乏等症状[9]。然而,这些患者的首发症状常常是由于动静脉分流所致的中枢神经系统的并发症如中风、一过性脑缺血性发作和脑脓肿等[8],伴有肺动静脉畸形的孕妇出现肺出血的风险很高[10]。
3.5 中枢神经系统
常见的症状有头痛、癫痫、中风、颅内出血、脑脓肿和一过性脑缺血性发作等[11]。对于同时伴有肺动静脉畸形或有肺动静脉畸形家族史的患者来说,出现神经系统症状更常见[8]。2/3的患者出现症状是由于肺动静脉畸形导致;另外1/3的患者是由于伴有脑或脊髓的动静脉畸形所导致的[7]。脑部的动静脉畸形在HHT患者中的发生率不低于10%;脊髓的动静脉畸形很少见,发生率约为1%[7]。
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3.6 肝脏
HHT患者中肝脏受累的女性患者较多。肝脏受累是一般是无症状的,大部分患者可以终生无症状。有症状的患者多因肝脏血管分流引起,如高输出量心力衰竭、门脉高压、胆道疾病和肝性脑病等[12]。近期的一个研究显示通过对HHT患者进行多排螺旋CT检查发现74%的患者均有肝血管的异常,大多数患者是无症状的[12]。
4 诊断标准
2000年国际HHT基金科学顾问委员会对临床诊断标准规定如下[6]:①反复发作的自发性鼻出血。②多个特征部位出现毛细血管扩张,如唇、鼻、手指和口腔黏膜等。③内脏受累,如消化道的毛细血管扩张,肺、肝、脑的动静脉畸形。④阳性家族史,直系亲属中有HHT患者。符合以上3条或3条以上条件者可确诊为HHT,符合其中2条者为疑似病例,少于2条者暂不考虑HHT。
5 HHT的诊治
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确诊为HHT的患者要接受预防性教育和筛查,对有症状的患者要进行必要的治疗。针对HHT的治疗多为对症和支持治疗,目前尚无特效的治疗措施。
5.1 预防和筛查
对于确诊为HHT的患者,推荐进行以下检查,以明确是否存在发生潜在并发症的危险。
5.1.1 血常规
HHT患者应进行血常规检查,如有必要可重复检查。对于频繁发生严重鼻出血和(或)上消化道出血的患者则需定期复查血常规。
5.1.2 大便常规
大便常规检查有助于检查是否存在上消化道出血,尤其对中年患者是非常重要的[5]。
5.1.3 超声心动图, 百拇医药(李丽娟,朱 丽)
[关键词] 遗传性出血性毛细血管扩张症;发病机制;临床表现;诊治
[中图分类号] R543.7 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)06(c)-009-03
遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)也称Osler-Rendu-Weber病,是一种常染色体显性遗传性血管发育异常型疾病,以出血和血管扩张为主要表现。HHT以往一直被认为是一种少见的对患者无明显不利影响的疾病,然而,目前人们认识到HHT的发生率要比原来想象的高很多,且由于脑和肺脏病变会导致严重的致残率和致死率[1],因此,充分认识和学习HHT对治疗该疾病和预防严重并发症有很大益处。
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1 病理生理学机制
本病的病理学基础是毛细血管扩张和动静脉畸形。毛细血管扩张多发生于口、鼻、胃肠道、皮肤及手指等部位,动静脉畸形多发生于胃肠道、肺、脑及肝脏等部位。轻微病变表现为毛细血管后静脉局部出现扩张。严重病变者血管出现显著扩张和扭曲,管壁由多层平滑肌组成而没有弹力纤维,且扩张的静脉常常与扩张的动脉直接相连。
2 分子遗传学发病机制
目前,HHT的发生主要与两条染色体上的基因位点突变有关。位于9号染色体的Endoglin(ENG)基因突变引起了1型HHT(HHT1)[2],位于12号染色体的活化素受体样激酶1(activin receptor-like kinase 1,ALK1)基因突变引起了2型HHT(HHT2)[3]。
ENG基因定位于9q33-34.1[2],ALK1基因定位于12q11-14[3]。ENG和ALK1均编码转化生长因子β(transforming growth factory-β,TGF-β)家族的受体蛋白:ENG蛋白和ALK1蛋白,这两种受体蛋白主要在血管内皮细胞表面表达。TGF-β是一组具有调节细胞分化和生长功能的超家族,在调节内皮细胞的增殖、分化、粘附、迁徙及细胞外基质的组成和构建上起着重要的作用[4]。因此,ENG基因和ALK1基因的突变导致了TGF-β受体蛋白的突变,影响了TGF-β介导的信号通路的正常传导,从而导致血管发育不良而出现HHT。
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3 临床表现
由于HHT病变累及部位不同,临床表现具有多样性。毛细血管扩张通常引起的主要症状为出血,动静脉畸形导致的症状常常为动静脉分流而引起的血栓或栓子形成[5]。
HHT1和HHT2患者均有鼻出血、毛细血管扩张、胃肠道出血、肺及脑动静脉畸形等,但HHT1出现鼻出血和毛细血管扩张更早,且肺动静脉畸形更为多见。总的来说,HHT1症状比HHT2症状较为严重[6]。
3.1 鼻出血
鼻出血是HHT最常见的临床表现,常常最早出现,治疗起来也最棘手。有95%的HHT患者最终会出现鼻出血的症状,其首次发病的平均年龄为12岁,鼻出血的平均发生频率为每月18次。在确诊为HHT的患者中约有一半患者在10岁时出现鼻出血,有80%~90%的患者在21岁时出现鼻出血[7]。
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鼻出血多为自发性或轻微刺激诱发,夜间多发。鼻出血的症状早期很轻微,不需要就医和治疗;晚期很严重,需要长期口服铁剂及多次输血。鼻出血的严重程度和频率会随着年龄的增长而增加[5]。
3.2 皮肤、黏膜
面部、鄂部、口唇、舌头、结膜、躯干、手臂和甲床的多发的毛细血管扩张的发生率与鼻出血的发病率差不多,但是其发病的年龄通常要比鼻出血晚5~30年[1]。大多数患者出现皮肤、黏膜的多发的血管扩张通常在30多岁时,在40岁时大部分患者都会出现皮肤、黏膜的毛细血管扩张。毛细血管扩张的部位可以出现出血,但症状通常很轻微。
3.3 上消化道
毛细血管扩张可以发生于上消化道的任何一个部位,但最常见的部位是胃和十二指肠的上部,常见的症状为上消化道出血。上消化道出血一般很少发生于50或60岁之前[7],25%的60岁以上的HHT患者会出现上消化道出血[5],且伴有黑便。毛细血管扩张引起的上消化道出血通常比较缓慢但持续存在,其严重程度一般会随着年龄的增长而加重。上消化道的动静脉畸形比较少见,但导致的出血比较严重通常需要多次输血。
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3.4 肺脏
肺的动静脉畸形是先天性的,会随着人体的生长而增大[8]。病变常常是双侧且多发的,其中下肺常见[7]。30%的HHT患者会出现肺动静脉畸形[8],但其发生率与HHT的致病基因不同而有差异,1型HHT相对较常见。大多数患者在很多年里都没有明显症状,也有的患者会出现严重的或突发性的呼吸困难、发绀、咯血及疲乏等症状[9]。然而,这些患者的首发症状常常是由于动静脉分流所致的中枢神经系统的并发症如中风、一过性脑缺血性发作和脑脓肿等[8],伴有肺动静脉畸形的孕妇出现肺出血的风险很高[10]。
3.5 中枢神经系统
常见的症状有头痛、癫痫、中风、颅内出血、脑脓肿和一过性脑缺血性发作等[11]。对于同时伴有肺动静脉畸形或有肺动静脉畸形家族史的患者来说,出现神经系统症状更常见[8]。2/3的患者出现症状是由于肺动静脉畸形导致;另外1/3的患者是由于伴有脑或脊髓的动静脉畸形所导致的[7]。脑部的动静脉畸形在HHT患者中的发生率不低于10%;脊髓的动静脉畸形很少见,发生率约为1%[7]。
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3.6 肝脏
HHT患者中肝脏受累的女性患者较多。肝脏受累是一般是无症状的,大部分患者可以终生无症状。有症状的患者多因肝脏血管分流引起,如高输出量心力衰竭、门脉高压、胆道疾病和肝性脑病等[12]。近期的一个研究显示通过对HHT患者进行多排螺旋CT检查发现74%的患者均有肝血管的异常,大多数患者是无症状的[12]。
4 诊断标准
2000年国际HHT基金科学顾问委员会对临床诊断标准规定如下[6]:①反复发作的自发性鼻出血。②多个特征部位出现毛细血管扩张,如唇、鼻、手指和口腔黏膜等。③内脏受累,如消化道的毛细血管扩张,肺、肝、脑的动静脉畸形。④阳性家族史,直系亲属中有HHT患者。符合以上3条或3条以上条件者可确诊为HHT,符合其中2条者为疑似病例,少于2条者暂不考虑HHT。
5 HHT的诊治
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确诊为HHT的患者要接受预防性教育和筛查,对有症状的患者要进行必要的治疗。针对HHT的治疗多为对症和支持治疗,目前尚无特效的治疗措施。
5.1 预防和筛查
对于确诊为HHT的患者,推荐进行以下检查,以明确是否存在发生潜在并发症的危险。
5.1.1 血常规
HHT患者应进行血常规检查,如有必要可重复检查。对于频繁发生严重鼻出血和(或)上消化道出血的患者则需定期复查血常规。
5.1.2 大便常规
大便常规检查有助于检查是否存在上消化道出血,尤其对中年患者是非常重要的[5]。
5.1.3 超声心动图, 百拇医药(李丽娟,朱 丽)