伊立替康治疗晚期大肠癌临床研究进展(2)
Christoph Schulz等[4]从基因的多态性探讨以伊立替康为基础用药，治疗转移性结肠癌患者的效果及药物毒性作用。回顾性评价分析了以伊立替康为一线药物治疗结肠癌的105例患者的血液样本，利用ABI 310测序仪，通过基因扫描对TATAA BOX 进行基因分析。其基因型分别为：野生基因型(6/6)39.0%，杂合基因型(6/7)49.5%，纯合基因型(7/7)9.5%。携带杂合基因型和纯合基因型的患者与携带野生基因型患者比较发现：对药物的反应性相似(44.3%，43.2%，P=0.75)；其进展时间(TTP)分别为8.1和8.2个月，P=0.97；整体存活时间(OS)分别为21.2和18.9个月，P=0.73；3级、4级延迟性腹泻发生率为13.0%和6.2%，P=0.08；治疗延期分别为25.1%和19.3%，P=0.24；药物减量分别为21.5%和27.2%。两组比较亦无统计学差异。研究表明，UGT1A1基因的多态性对伊立替康治疗转移性大肠癌患者的疗效及其毒副作用的影响无统计学意义。
p53基因为人体抑癌基因，当其失活时，对肿瘤的形成起重要作用。血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤生长、转移和炎症反应过程中发挥重要作用。肿瘤的生长和转移需要得到充足的营养物质，这需要血液的运送才能得以实现，因此血管生成对肿瘤的生长和转移显得十分重要。Jessica Weekes等[5]就伊立替康、p53基因、VEGF与直肠癌的关系，回顾分析了1980～2008年的英格兰相关文献，经Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究表明：伊立替康能提高晚期直肠癌患者的无痛生存期，改善生活质量，提高1年生存率、无进展生存及整体生存时间。大量的动物实验和临床研究证实，多种肿瘤细胞能大量表达VEGF，并在肿瘤的血管发生及生长中起重要作用。直肠癌患者的p53基因和VEGF可预测其疾病的临床进展。伊立替康对野生型p53和变异性p53敏感，引起直肠癌细胞凋亡，而野生型p53较变异性p53对伊立替康更为敏感。伊立替康还具有抗VEGF的作用，可抑制血管内皮增殖，减少微血管密度，加快细胞凋亡。因此，研究者认为，直肠癌患者的p53和VEGF水平直接影响伊立替康的治疗效果。
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4 临床用药及疗效
Rothenberg[6]报道了伊立替康治疗晚期结直肠癌707例的结果：作为一线药物有效率为25%(19%～32%)，中位缓解期为7.6～9.0个月，中位生存期为11～12个月；作为二线药物，有效率为16%(11%～27%)，中位缓解期为6.4～9.0个月，中位生存期为8.3～10.4个月。Saltz等[7]报道用伊立替康联合5-FU 静脉推注方案治疗转移性结直肠癌有效率达39%。Hyuk-Chan Kwon等[8]报道用贝伐单抗加5-FU、亚叶酸钙和伊立替康联合治疗经奥沙利铂和伊立替康治疗后的晚期直肠癌患者14例(平均年龄56岁)，用药方法：伊立替康静脉滴注150 mg/m2，每天1次，每次2 h；贝伐单抗静脉滴注5 mg/kg，每天2次，每次90 min；静脉推注亚叶酸钙20 mg/m2；再静脉滴注5-FU 400 mg/㎡，在22h内分2次共输注600 mg/m2。14 d为1个疗程。结果：本组患者平均化疗6个周期(3～12)，有效率为28.5%，其中1例完全缓解，2例部分缓解，8例稳定。平均进展时间为3.9个月(95%CI 2.0～8.7)，平均生存时间为10.9个月(95%CI 9.6～12.1)。Francois Ghiringhelli等[9]的一项实验研究，用伊立替康联合贝伐单抗、5-FU、西罗莫司治疗难治性晚期直肠癌患者12例，这些患者均接受奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗治疗至少3个疗程以上而失败，其中8例有效。平均周期为8.5(2～20)。中位进展时间为5个月，中位存活时间为8个月。用药方法：注射贝伐单抗5 mg/kg、伊立替康180 mg/m2，再注射亚叶酸钙400 mg/m2，5-FU 400 mg/m2(46 h输入2 400 mg/m2)。口服西罗莫司，每天2次，每次2 mg。14 d为1个疗程。Moehler等[10]报道伊立替康联合卡培他滨治疗原发性及转移性结肠癌患者46例，有效率为29.4%～34.5%，肿瘤控制率为70.6%～75.9%，中位生存期为15～24个月。郑航等[11]报道，伊立替康联合5-FU、亚叶酸钙治疗转移性结直肠癌有效率为33.3%，治疗前后3种血清肿瘤标志物(TPS、CEA 和CA199)的浓度有明显的降低(P<0.05)，提示CPT-11联合5-FU方案对复发或转移性结直肠癌有较好的疗效。
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5 药物的毒副作用
伊立替康的主要毒副作用为消化道症状及血液系统损害。Hyuk-Chan Kwon等[8]报道用伊立替康等药物联合治疗晚期直肠癌患者14例中，5例出现3~4级延迟性腹泻，2例出现粒细胞减少性发热，1例出现3级血尿及血便，2例出现2级蛋白尿。在90个疗程中，未发现高血压、肠穿孔、脑血栓等毒副反应。作者认为贝伐单抗加5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康联合治疗晚期直肠癌具有较好的耐受性。有极少数患者出现重度胃肠道反应、脑血栓形成，但未危及生命。孙建群等[12]报道伊立替康联合5-FU/LV 治疗转移性结直肠癌患者48例，毒副作用常见的血液学毒性主要表现为中性粒细胞减少，但多为Ⅰ～Ⅱ度，占31.25%， Ⅲ度占10.42%，有1 例出现Ⅳ度中性粒细胞减少。非血液系统毒副作用主要表现为迟发性腹泻、乙酰胆碱综合征和恶心、呕吐，迟发性腹泻发生率为43.75%，多数为Ⅰ～Ⅱ度， Ⅲ度迟发性腹泻发生率仅为6.25%，无Ⅳ度迟发性腹泻出现；乙酰胆碱综合征发生率为39.58%， 均为Ⅰ～Ⅱ度，可耐受，表现为流泪、流涕和口腔分泌物增多等；恶心呕吐发生率为35.42%，均为Ⅰ～Ⅲ度，无Ⅳ度恶心呕吐发生；其他还有贫血、血小板减少、脱发、肝功能异常，程度较轻。
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伊立替康作为一线药物，联合贝伐单抗、5-FU、卡培他滨、奥沙利铂、亚叶酸钙等抗癌药物，对转移性及晚期难治性结肠癌的治疗发挥了很好的作用，其临床治疗效果较好，毒副作用较少，患者有较好的耐受性，但药物的分子生物学与临床疗效及毒副反应的关系，联合用药的组合方式等问题，还有待进一步研究评估。
[参考文献]
[1]Rosati G, Cordio S. Single-agent irinotecan as second-lined weel-cly chemotherapy in elderly patients with advaced colorectal cancer [J]. Tumori,2006,92(4):290-294.
[2]文霞,文继平.伊立替康的临床药物动力学研究[J].中国现代药物应用,2008,2(24):42-44
[3]刘海荣,李岩,梁婧.伊立替康对结肠癌Thl和Th2类细胞因子的影响[J].临床肿瘤学杂志,2007,12(4):267-270.
[4]Schulz H, Heinemann V, Schalhorn A, et al. UGT1A1 gene polymorphism: Impact on toxicity and efficacy of irinotecan-based regimens in metastatic colorectal cancer [J]. World J Gastroenterol,2009, 15(40):5058-5066., http://www.100md.com(石 凯)
p53基因为人体抑癌基因，当其失活时，对肿瘤的形成起重要作用。血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤生长、转移和炎症反应过程中发挥重要作用。肿瘤的生长和转移需要得到充足的营养物质，这需要血液的运送才能得以实现，因此血管生成对肿瘤的生长和转移显得十分重要。Jessica Weekes等[5]就伊立替康、p53基因、VEGF与直肠癌的关系，回顾分析了1980～2008年的英格兰相关文献，经Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究表明：伊立替康能提高晚期直肠癌患者的无痛生存期，改善生活质量，提高1年生存率、无进展生存及整体生存时间。大量的动物实验和临床研究证实，多种肿瘤细胞能大量表达VEGF，并在肿瘤的血管发生及生长中起重要作用。直肠癌患者的p53基因和VEGF可预测其疾病的临床进展。伊立替康对野生型p53和变异性p53敏感，引起直肠癌细胞凋亡，而野生型p53较变异性p53对伊立替康更为敏感。伊立替康还具有抗VEGF的作用，可抑制血管内皮增殖，减少微血管密度，加快细胞凋亡。因此，研究者认为，直肠癌患者的p53和VEGF水平直接影响伊立替康的治疗效果。
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4 临床用药及疗效
Rothenberg[6]报道了伊立替康治疗晚期结直肠癌707例的结果：作为一线药物有效率为25%(19%～32%)，中位缓解期为7.6～9.0个月，中位生存期为11～12个月；作为二线药物，有效率为16%(11%～27%)，中位缓解期为6.4～9.0个月，中位生存期为8.3～10.4个月。Saltz等[7]报道用伊立替康联合5-FU 静脉推注方案治疗转移性结直肠癌有效率达39%。Hyuk-Chan Kwon等[8]报道用贝伐单抗加5-FU、亚叶酸钙和伊立替康联合治疗经奥沙利铂和伊立替康治疗后的晚期直肠癌患者14例(平均年龄56岁)，用药方法：伊立替康静脉滴注150 mg/m2，每天1次，每次2 h；贝伐单抗静脉滴注5 mg/kg，每天2次，每次90 min；静脉推注亚叶酸钙20 mg/m2；再静脉滴注5-FU 400 mg/㎡，在22h内分2次共输注600 mg/m2。14 d为1个疗程。结果：本组患者平均化疗6个周期(3～12)，有效率为28.5%，其中1例完全缓解，2例部分缓解，8例稳定。平均进展时间为3.9个月(95%CI 2.0～8.7)，平均生存时间为10.9个月(95%CI 9.6～12.1)。Francois Ghiringhelli等[9]的一项实验研究，用伊立替康联合贝伐单抗、5-FU、西罗莫司治疗难治性晚期直肠癌患者12例，这些患者均接受奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗治疗至少3个疗程以上而失败，其中8例有效。平均周期为8.5(2～20)。中位进展时间为5个月，中位存活时间为8个月。用药方法：注射贝伐单抗5 mg/kg、伊立替康180 mg/m2，再注射亚叶酸钙400 mg/m2，5-FU 400 mg/m2(46 h输入2 400 mg/m2)。口服西罗莫司，每天2次，每次2 mg。14 d为1个疗程。Moehler等[10]报道伊立替康联合卡培他滨治疗原发性及转移性结肠癌患者46例，有效率为29.4%～34.5%，肿瘤控制率为70.6%～75.9%，中位生存期为15～24个月。郑航等[11]报道，伊立替康联合5-FU、亚叶酸钙治疗转移性结直肠癌有效率为33.3%，治疗前后3种血清肿瘤标志物(TPS、CEA 和CA199)的浓度有明显的降低(P<0.05)，提示CPT-11联合5-FU方案对复发或转移性结直肠癌有较好的疗效。
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5 药物的毒副作用
伊立替康的主要毒副作用为消化道症状及血液系统损害。Hyuk-Chan Kwon等[8]报道用伊立替康等药物联合治疗晚期直肠癌患者14例中，5例出现3~4级延迟性腹泻，2例出现粒细胞减少性发热，1例出现3级血尿及血便，2例出现2级蛋白尿。在90个疗程中，未发现高血压、肠穿孔、脑血栓等毒副反应。作者认为贝伐单抗加5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康联合治疗晚期直肠癌具有较好的耐受性。有极少数患者出现重度胃肠道反应、脑血栓形成，但未危及生命。孙建群等[12]报道伊立替康联合5-FU/LV 治疗转移性结直肠癌患者48例，毒副作用常见的血液学毒性主要表现为中性粒细胞减少，但多为Ⅰ～Ⅱ度，占31.25%， Ⅲ度占10.42%，有1 例出现Ⅳ度中性粒细胞减少。非血液系统毒副作用主要表现为迟发性腹泻、乙酰胆碱综合征和恶心、呕吐，迟发性腹泻发生率为43.75%，多数为Ⅰ～Ⅱ度， Ⅲ度迟发性腹泻发生率仅为6.25%，无Ⅳ度迟发性腹泻出现；乙酰胆碱综合征发生率为39.58%， 均为Ⅰ～Ⅱ度，可耐受，表现为流泪、流涕和口腔分泌物增多等；恶心呕吐发生率为35.42%，均为Ⅰ～Ⅲ度，无Ⅳ度恶心呕吐发生；其他还有贫血、血小板减少、脱发、肝功能异常，程度较轻。
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伊立替康作为一线药物，联合贝伐单抗、5-FU、卡培他滨、奥沙利铂、亚叶酸钙等抗癌药物，对转移性及晚期难治性结肠癌的治疗发挥了很好的作用，其临床治疗效果较好，毒副作用较少，患者有较好的耐受性，但药物的分子生物学与临床疗效及毒副反应的关系，联合用药的组合方式等问题，还有待进一步研究评估。
[参考文献]
[1]Rosati G, Cordio S. Single-agent irinotecan as second-lined weel-cly chemotherapy in elderly patients with advaced colorectal cancer [J]. Tumori,2006,92(4):290-294.
[2]文霞,文继平.伊立替康的临床药物动力学研究[J].中国现代药物应用,2008,2(24):42-44
[3]刘海荣,李岩,梁婧.伊立替康对结肠癌Thl和Th2类细胞因子的影响[J].临床肿瘤学杂志,2007,12(4):267-270.
[4]Schulz H, Heinemann V, Schalhorn A, et al. UGT1A1 gene polymorphism: Impact on toxicity and efficacy of irinotecan-based regimens in metastatic colorectal cancer [J]. World J Gastroenterol,2009, 15(40):5058-5066., http://www.100md.com(石 凯)