MMP-9\VEGF在人喉鳞癌组织中的表达及临床意义(2)
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2 结果
2.1 MMP-9
MMP-9阳性着色主要位于肿瘤细胞及部分血管内皮细胞胞质内，其中深部浸润的癌巢及基底膜附近的肿瘤细胞着色尤为明显，见图1。75例喉癌中MMP-9阳性率为76%(57/75)。声门上型喉癌中MMP-9的表达与淋巴结转移呈正相关(r=0.553，P=0.011)，声门型喉癌中MMP-9的表达与淋巴结转移无相关性(r=0.219，P=0.382)。不同临床分期的MMP-9表达不同，晚期喉癌中MMP-9阳性表达率明显增高(χ2=8.223，P=0.004)，Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期的阳性表达率差异明显(χ2=8.223，P=0.004)。
图1MMP-9阳性着色在深部浸润的癌巢尤为明显(SP法，×100)
Fig.1Positive expression of MMP-9 was obviously increased in deep infiltration cancer nest (SP, ×100)
2.2 VEGF
VEGF阳性染色部位主要为肿瘤细胞细胞质、细胞膜及血管内皮细胞，部分切片阳性肿瘤细胞位于肿瘤周边，尤以侵袭缘明显，见图2。正常喉鳞状上皮中未见VEGF阳性表达，75例喉癌中VEGF阳性率为78.67%(59/75)。声门上型喉癌中VEGF的表达与淋巴结转移呈正相关(r=0.362，P=0.018)，声门型喉癌中VEGF的表达与淋巴结转移无相关性(r=0.189，P=0.453)。喉癌不同临床分期的VEGF表达不同，晚期喉癌中VEGF阳性表达率明显增高，Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期的阳性表达率差异明显(χ2=6.370，P=0.012)。
2.3 MMP-9表达与VEGF表达之间的关系
经Spearman秩相关检验，MMP-9表达与VEGF表达之间存在正相关(r=0.775，P=0.000)。
2.4 MMP-9表达、VEGF表达与临床病理因素之间的关系
经Spearman秩相关检验，MMP-9表达、VEGF表达均与临床分期、颈淋巴结转移呈正相关，与年龄、解剖分型及分化程度无关。见表1。
3 讨论
MMP-9在多种恶性肿瘤中呈现过表达，在头颈部肿瘤的研究中发现，MMP-9过度表达是喉鳞癌中最有意义的肿瘤标志物[1]。本实验中，MMP-9阳性着色位于深部浸润的癌巢及基底膜附近的肿瘤细胞高表达尤为明显，说明它们与肿瘤的浸润性密切相关，这与Werner等[2]的观点相一致。通过对本组病例的研究发现，MMP-9表达与临床分期、颈淋巴结转移呈正相关，与年龄、解剖分型及分化程度无相关性。其中对声门上型喉癌的病例进行分析发现MMP-9表达与颈淋巴结转移呈正相关，而在声门型喉癌中却不相关，与Xie等[3]的结果一致。随着喉癌临床分期的升高，MMP-9的阳性表达率升高，与徐娅苹等[4]的观点一致。
肿瘤血管生成在肿瘤生长和演进过程中是至关重要的，若没有新生血管长入，一个肿瘤克隆灶不会超过2 mm3。VEGF是迄今鉴定出来的最重要的血管生成因子，可作为肿瘤代谢及转移的标志物[5]。李正江等[6]发现，VEGF在喉鳞癌细胞的胞质内阳性率为77%，其表达在侵犯范围越广、分化越差的肿瘤越强；而通过对本组病例的研究发现，VEGF表达与临床分期、颈淋巴结转移呈正相关，与上述理论一致。Vitolo等[7]通过用原位杂交技术研究声门上型喉癌、肺癌、乳腺癌VEGF分布特点，发现在声门上型喉癌中VEGF阳性染色细胞主要集中在肿瘤细胞，而在其他的肿瘤中其阳性染色细胞主要位于巨噬细胞和成纤维细胞，说明在声门上型喉癌中实质的血管生成主要受肿瘤细胞的调节，并由此可以解释声门上型喉癌高度转移潜能的原因。这与本研究发现声门上型喉癌中VEGF的表达与淋巴结转移相关不谋而合。
微血管的生成与肿瘤的持续性生长和侵袭转移有关，受一些基质水解酶的影响，其中肿瘤细胞除自身分泌降解基底膜的MMPs外，还通过分泌促血管生成因子与激活VEGF有关，间接促进血管内皮细胞产生MMPs[8]，降解BM和ECM成分，进而促进肿瘤新生血管的生成。也有研究显示，VEGF与血管内皮细胞及白血病细胞上的VEGFR结合后可引起MMP-9表达的增加，从而促进两者的侵袭性[9]；而喉癌细胞上有VEGFR的表达[10]，这是VEGF在喉癌细胞中存在自分泌机制的物质基础。本实验发现，在喉鳞癌组织中MMP-9蛋白表达与VEGF蛋白表达呈正相关，并且MMP-9、VEGF蛋白表达均与临床分期、颈淋巴结转移呈正相关。与Riedel等[11]研究的喉癌与肺癌中促血管生成物质(如VEGF)上调MMP-9的水平相一致，推测VEGF促进喉癌浸润转移的机制之一可能是VEGF上调喉癌细胞MMP-9的表达。设想VEGF促进喉癌浸润转移的作用，除了经旁分泌机制促进肿瘤新生血管的生成及增加新生血管通透性作用外，还可能有自分泌机制，通过上调喉癌细胞MMP-9的表达来增加喉癌细胞的侵袭性，还需进一步实验证实。
综上所述，本实验显示在形态学方面MMP-9阳性着色主要以深部浸润的癌巢及基底膜附近的肿瘤细胞染色尤为明显；VEGF阳性染色部位在部分切片中位于肿瘤周边尤以侵袭缘明显，说明其与肿瘤浸润密切相关。喉鳞癌组织中MMP-9蛋白、VEGF蛋白与临床分期及颈淋巴结转移呈正相关，在晚期肿瘤中两者阳性表达率明显增高。在声门上型喉癌中MMP-9蛋白、VEGF蛋白表达与颈淋巴结转移呈正相关，而在声门型喉癌中却无此关系。MMP-9蛋白、VEGF蛋白与年龄、解剖分型及分化程度无关，但应进一步扩大样本量及进行前瞻研究，以便得出更可靠的结论。喉鳞癌组织中MMP-9蛋白、VEGF蛋白表达呈正相关为进一步研究喉鳞癌侵袭转移提供新的切入点，并以此为契机研究基因蛋白靶向治疗 ......
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