个体化治疗软件对乳腺癌术后辅助化疗有效性的验证研究(2)
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1 资料与方法
1.1 一般资料
1992年12月～2007年7月，在江苏省肿瘤医院接受乳腺癌切除术，术后病理确诊并且接受术后辅助化疗的患者。入组标准：具有完整的医疗数据，包括确诊的年龄、肿瘤大小、病理分级、淋巴结转移数目、脉管浸润情况、ER/PR和HER-2状态以及生存时间。治疗前Karnofsky评分(KPS)>60分，预期生存时间>3个月，骨髓功能正常(白细胞计数>4.0×109/L，血小板计数>100×109/L)，肝肾功能良好(总胆红素<1.5倍正常值上限，谷丙转转氨酶/谷草转氨酶<2倍正常值上限，血肌酐水平正常)。患者在术前和化疗前签署治疗同意书，手术和化疗均在江苏省肿瘤医院住院进行。
1.2 乳腺癌个体化治疗软件
黄新恩博士基于临床和实验室检查结果，设计开发了该软件。通过在软件界面上输入患者年龄、肿瘤大小、病理分级、淋巴结转移数目、脉管浸润情况、ER/PR和HER-2状态这些参数，即可运行出内容涉及化疗、内分泌以及分子靶向治疗和临床观察的治疗方案。软件中包含的化疗方案主要有：多柔比星60 mg/m2静脉滴注(第1天)+环磷酰胺600 mg/m2 iv(d1)(AC方案每21天为1个周期)[6]；表柔比星60～90 mg/m2 静脉滴注(第1天)+环磷酰胺600 mg/m2 静脉滴注(第1天)(EC方案每21天为1个周期)[7]；多西他赛100 mg/m2 静脉滴注(第1天)[或者紫杉醇135～175 mg/m2 静脉滴注(第1天)]+多柔比星60 mg/m2 静脉滴注(第1天)[或者表柔比星60~90 mg/m2 静脉滴注(第1天)]+环磷酰胺500 mg/m2 静脉滴注(第1天)(D/TAC或者D/TEC方案每21天为1个周期)[8]；环磷酰胺600 mg/m2 静脉滴注(第1天)+甲氨蝶呤40 mg/m2 静脉滴注(第1天)+氟尿嘧啶500 mg/m2 静脉滴注(第1天)(CMF方案每21天为1个周期)[9]。内分泌治疗：他莫昔芬10 mg 口服，bid，共持续5年。术后分子靶向治疗：曲妥珠单抗首次4 mg/kg 静脉滴注(第1天)，以后每周2 mg/kg 静脉滴注(软件界面请访问http://xinenhuang.blog.sohu.com)。
1.3 分组标准
根据患者实际治疗方案和乳腺癌个体化治疗软件预测方案的一致程度，分为三组，A组：实际治疗方案与软件预测完全相同；B组：实际治疗方案与软件预测部分相同；C组：实际治疗方案与软件预测完全不同。
1.4 统计学方法
采用STATA 8.0统计软件完成统计分析，利用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，运用Log-rank检验法计算P值，比较生存期差异，P<0.05时称生存期差异有统计学意义。生存期定义为首次确诊乳腺癌到患者死亡或末次随访的时间。死亡时间通过以下四种方式之一来确定：电话随访、出入院医疗记录、公安局文件记载、患者家庭成员确认。所有数据收集均在患者或其家属知情同意配合下进行。
2 结果
2.1 患者特征
从1992年12月～2007年7月，310例女性乳腺癌患者随机入组本研究。A、B、C组患者数目分别为102、115、93例。所有患者末次随访时间为2008年2月25日。随访结束时，已有19例患者死亡。A、B、C组患者确诊时平均年龄分别为47、50和50岁，平均生存期分别为54.8、41.3和54.7个月。310例患者病例资料详见表1。
2.2 生存分析
见图1、2。从图1、2可以看出，A组患者分别和B、C组生存期有差异，A组患者生存时间分别优于B组(P=0.000 4，图1)和C组(P=0.004 6，图2)。
3 讨论
圣加伦(St. Gallen)和美国国立综合癌症网络(NCCN)指南是国际公认的乳腺癌治疗参考[10]。近年来，辅助在线(Adjuvant Online)、DNA微阵列技术、Mammaprint分析法，21基因分析(21-gene assay)也能为乳腺癌患者的预后和个体化治疗提供重要的预测信息[11-17]。比如，Mammaprint分析法使用微阵列技术对冷冻乳腺癌组织进行70个基因的表达谱分析，以在早期淋巴结阴性乳腺癌患者中找出远处转移的高危个体[18-20]。另外，现已有经过验证的、基于计算机的评估模型-辅助在线(www.adjuvantonline.com)，可依据患者的年龄、合并疾病、肿瘤大小、肿瘤分级、腋窝淋巴结受累数目这些预后因子来评估10年无病生存率和总生存率。这样的工具可以帮助医生客观地估计单纯局部治疗的转归，也有助于评估全身辅助化疗和内分泌治疗的预期益处。医生和患者在就全身辅助治疗的毒性、费用和获益等问题共同制订治疗决策时可以使用这些评估工具。
然而，对于复杂多变的临床工作而言，这些技术并不能提供具体的治疗方案。根据患者的预后情况和详细病情，医患双方一起寻求最佳的治疗方案。实际上，就术后辅助化疗而言，目前临床上有很多方案供选择。是否推荐辅助治疗以及选择哪种治疗方案，往往取决于医生的主观判断，这样就难免出现人为误差，主要表现为治疗不足、错误治疗和过度治疗。通过对这项310例乳腺癌患者生存分析的研究，笔者发现个体化治疗软件能够帮助制订客观有效的治疗策略，从而延长乳腺癌患者的生存期，避免治疗不足、错误治疗和过度治疗。不足的是，本组研究对象均为中国籍黄种人女性乳腺癌患者，所以乳腺癌个体化治疗软件能否正确应用于其他国家、种族的患者，目前还不得而知。因此，笔者希望将来扩大样本数目和种群，继续这类验证性研究；同时增加软件治疗信息量，如添加新辅助化疗、放射治疗以及姑息治疗策略。
总之，本验证研究证实乳腺癌个体化治疗软件能够提供很有价值的临床指导，具用良好的实际应用价值 ......
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