诱发型代谢综合征动物模型的研究进展(2)
2高脂摄入形代谢综合征动物模型[2,9-15]
2.1 造模机制
用高脂高胆固醇饲料喂饲动物，饲养一定时间后，其主动脉及冠状动脉处逐渐形成粥样硬化斑块，并出现高脂血症。在动物饲料中加入少量胆酸盐，可增加胆固醇的吸收，如再加入甲状腺抑制药——甲基硫氧嘧啶或丙基硫氧嘧啶可进一步加速病变的形成。
2.2 造模方法
2.2.1 高脂饲料诱发鸡高脂血症动物模型
选用4~8周的莱克亨鸡，雌雄不限，在饲料中加入1%~2%胆固醇或15%蛋黄粉，再加5%~10%猪油，经过6~10周，动物血清胆固醇明显升高至1 000 ~4 000 mg/dl，胸主动脉斑块发生率达100%。
鸡为杂食动物，仅在普通饲料中加入胆固醇，就可形成动脉粥样硬化斑块。病变发生较快，在斑块中有时伴有钙化和形成溃疡。但禽类与哺乳类动物的种属差别太大，其代谢过程缺乏可比性。
2.2.2 高脂饲料诱发家兔高脂血症动物模型
选用2 kg左右体重家兔，雌雄不限，每日喂服胆固醇0.3 g，4个月后形成主动脉粥样硬化斑块；剂量增至0.5 g，3个月后出现斑块；增至1.0 g，2个月后出现斑块。在饲料中加入15.0%蛋黄粉、0.5%胆固醇、5.0%猪油，喂服6周(3周后可将胆固醇减去再喂3周)，可使斑块发生率达100%，动物血脂明显升高，血清胆固醇可升至2 000 mg/dl。
兔对喂饲胆固醇非常敏感，在短期内便能出现明显的病变。因为兔对外源性胆固醇的吸收率可高达75%~90%，对高血脂的清除能力低(静脉注射胆固醇后，高脂血症可持续3~4 d)。但兔作模型不够理想，主要表现为血源性泡沫细胞增多，且兔为草食性动物，其脂质代谢与人体脂质代谢差异较大，病变分布与人的病变也有差异。
2.2.3 高脂饲料诱发大鼠高脂血症动物模型
方法一：选用SD或Wistar大鼠，雌雄不限，体重260~280 g。造模方法有两种：配方一饲料(1.0%~4.0%胆固醇、10.0%猪油、0.2%甲基硫氧嘧啶或丙基硫氧嘧啶、85.8%~88.8%基础饲料)，连续喂饲7~10 d，可形成高胆固醇血症；配方二饲料(10.0%蛋黄粉、5.0%猪油、0.5%胆盐、84.5%基础饲料)，喂服7 d可形成高胆固醇血症。
喂饲高脂饲料10 d后，大鼠血脂水平明显升高，与正常大鼠比较，血胆固醇升高27.6倍，三酰甘油升高2.33倍，低密度脂蛋白升高47.8倍。当配方完全一致时，SD大鼠比Wistar大鼠建立模型的时间短。
方法二：选用健康成年SD大鼠，雌雄各半，体重160~200 g。实验动物喂饲基础饲料观察5 d后取尾血测定总胆固醇和甘油三酯作为对照，后给予高脂饲料(79%基础饲料、1%胆固醇、10%蛋黄粉和10%猪油)35 d。
高脂对照组大鼠在喂饲料35 d后血清中TC和TG含量测定结果均明显高于喂饲高脂饲料前的结果，其差异均有高度显著性，表明预防性高血脂大鼠模型建立成功。
大鼠饲养方便、抵抗力强、食性与人相近。所形成的病理改变与人早期者相似，不易形成似人体的后期病变，较易形成血栓。
有研究认为高脂饲料掺入胆固醇、猪油等油腻的高脂品后，饲料性质发生改变，并产生异味，动物易出现厌食现象，而且饲料用量不易精确掌握。推荐用脂肪乳剂给雄性Wistar大鼠灌胃1周后可形成高脂血症模型，且可避免上述现象的出现，但超过1周血脂继续上升不明显。在运用该法过程中发现大鼠容易出现腹泻，而且脂肪乳剂的表面张力大，造成灌胃困难，损伤较大，影响高脂血症的形成。
用75%新鲜蛋黄乳液腹腔注射入大鼠或者是对大鼠静脉注射环磷酰胺, 一次性诱发形成高脂血症模型，但这些造模方法均与临床高脂血症的形成过程相差过大。
造模中给予L-蛋氨酸或者加入抑制甲状腺功能的药物，如甲基硫氧嘧啶或丙基硫氧嘧啶, 使甲状腺功能减退，减缓胆固醇的氧化和排泄过程而使血胆固醇含量升高，或者在高脂饲料中增加胆酸钠的成分均能促进高脂血症的形成。究竟怎样饲料配方最有利于高脂血症的形成，尚有待进一步的研究和探索。
2.2.4 高脂饲料诱发小鼠高脂血症动物模型
选用雄性小鼠，体重18~22 g，饲以1%胆固醇及10%猪油的高脂饲料，7 d后血清胆固醇即升高为328~358 mg/dl。若在饲料中再加入0.3%的胆酸，连续喂饲7 d，血清胆固醇升高，可达到494 ~566 mg/dl。亦有报道以10.0%猪油、2.0%胆固醇及0.4%胆酸钠高脂饲料饲养雄性C57BL/6J小鼠，18周成模的方法。
小鼠有容易饲养和节省药物等优点，但是取血不便，难做动态观察，所以较少采用。
2.2.5 高脂饲料诱发小型猪高脂血症动物模型
选用Gottigen系小型猪较为理想，用1%~2%高脂食物饲喂6个月即可形成动脉粥样硬化病变。
小型猪形成动脉粥样硬化病变特点及分布都与人类近似，是较理想的模型，缺点是实验成本相对高昂。
2.2.6 高脂饲料诱发灵长类高脂血症动物模型
选用3~6岁的恒河猴，体重3.5~10.5 kg，雌雄不限。饲喂高脂饲料(50%麦粉、1%胆固醇、8%蛋黄、8%猪油、8%麦麸、8%玉米粉、17%白糖及适量的小苏打和食盐)，喂饲30 d后，造成猴的实验性高脂血症。血清胆固醇较正常时升高3.1~3.2倍。
猴的胆固醇代谢、血浆脂蛋白组成及高脂血症与人相似，也是较理想的模型，缺点也是实验成本相对高昂。
2.2.7 高脂饲料诱发豚鼠高脂血症动物模型
选用雄性Hartley豚鼠，体重160~200 g，饲喂低胆固醇高脂饲料(0.1%胆固醇、10.0%猪油、89.9%基础饲料)。豚鼠于第3周开始出现TG、TC、LDL-C水平的迅速升高。国外学者认为豚鼠在血浆脂蛋白构成、胆固醇和脂蛋白代谢及对饮食胆固醇和药物治疗的反应性方面与人类相比，比大鼠有更多相似之处，而且豚鼠具有对高脂饲料敏感、易于形成动脉粥样硬化病变等，因此认为豚鼠是更加适合用于高脂血症动物模型的实验动物。
3 其他代谢综合征及其动物模型简述[16-18]
3.1 脂肪肝
选用wistar大鼠60只，170~190 g，雄性，SPF级。大鼠适应环境1周以后，随机分为6组，每组10只。正常组给予基础饲料，其余为高脂组，分为5组，连续饲喂高脂饲料(在基础饲料加1.0%胆固醇、10.0%猪油、10.0%蛋黄粉、0.2%胆盐)，从第2周起每周处理一组高脂模型大鼠，第6周将正常组一并处理。
正常人肝的总脂量占肝重的5%，内含磷脂、TG、脂酸、TC及胆固醇酯。若总脂量超过肝重的5%以上，或在组织学上有50%以上肝细胞脂肪化时，即称脂肪肝。该试验动物在饲喂高脂饲料2周以后呈现高脂血症症状，模型组血清TG、TC、LDL-C、VLDL-C含量全面上升，HDL-C下降且与正常组比较有极显著差别，动脉硬化指数显著上升，表明造模成功，可以作为脂肪肝动物模型用于药理实验。
3.2 糖尿病
链尿佐菌素(STZ)是一种药效强大的烷化剂，能干扰葡萄糖的转运，影响葡萄糖激酶的功能，诱导DNA双链的断裂。先以高糖高脂饲料(10%蔗糖、10%猪油、5%胆固醇)喂养大鼠1个月，诱发出胰岛素抵抗，继以低剂量STZ(25 mg/kg，以pH 4.2的0.1 mol/L枸橼缓冲液配成0.25%浓度)。该模型具有中度高血糖、高血脂、高血压、血胰岛素不低、胰岛素抵抗、成功率高等特点，多用于评价治疗2型糖尿病(NIDDM)的药物疗效。此模型缩短了造模时间，而且病理生理改变符合人类NIDDM。(周永标,张讷敏,肖瑛,郑琳颖,潘卫松)
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