硫酸氢氯吡格雷有关物质的合成(2)
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3 化合物(4)的合成(图4)
3.1 (7)的制备
将D-酒石酸(40 g，0.27 mol)，丙酮1 000 ml加至2 000 ml反应瓶中，回流，加入邻氯苯甘氨酸甲酯(50 g，0.25 mol)，回流2 h，有大量固体析出，趁热过滤，真空干燥得白色固体(55 g)，[α] ■-75.5°。水300 ml和二氯甲烷150 ml，白色固体(55 g)加入到1 000 ml反应瓶，用氨水(约28 ml)调pH7~8，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得7(32 g)。
3.2 (8)的制备
7(32 g，0.16 mol)，对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯(64 g，0.23 mol)，乙酸乙酯(90 ml)和无水磷酸氢二钾(65 g)，加至250 ml反应瓶，回流24 h，过滤，减压浓缩得油状物65.8 g，用异丙醇(260 ml)溶解，降温至(0±2) ℃，用浓盐酸(约15 ml)调pH2~3，搅拌1 h，抽滤，真空干燥得白色固体8(40.2 g，0.12 mol)。
3.3化合物(4)的制备
8(40.2 g，0.12 mol)，甲醛溶液(160 ml)加至250 ml反应瓶，升温至(48±2) ℃反应，以TLC(展开剂：二氯甲烷∶正己烷=2∶1)检测8的原料消失为止，反应1.5 h，降至室温，过滤，滤液中加二氯甲烷(160 ml)，用饱和碳酸氢钠溶液(约100 ml)调pH8，分层，有机层用水(80 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得油状物(35.0 g，0.11 mol)，用丙酮(100 ml)溶解，降温至(-8±2) ℃，滴加浓硫酸(11 g，0.11 mol)的丙酮(30 ml)混合溶液，搅拌0.5h，抽滤，真空干燥得4(40.1 g，0.10 mol)。[α] ■ -55.5°。mp179～182℃，含量99.9%(用USP标准品标定)。HNMR(CDCL3)δ：3.18 (br s，2H，CH2)，3.746～3.753(m，2H，CH2)，3.79(s，3H，CH3)， 4.32(s，2H，CH2)，5.73(s，1H，CH)，6.82(d，J=5.0 Hz，1H，CH)， 6.82(d，J=5.0 Hz，1H，CH)， 7.28(d，J=5.0Hz， 1H，CH); 7.44～7.51(m， 2H，CH×2)，7.58(d，J=5.0 Hz，1H，CH)， 7.73(d，J=10.0 Hz，1H，CH)，IR(KBr) ν(cm-1):1 753.2，1 048.57， 584.4。
4 结论
得到的有关物质(化合物2,3,4)经科学院成都分院分析测试中心进行分析(以USP标准品为对照)：HNMR，CNMR,红外光谱，元素分析，高分辨率质谱等检测结果符合要求，含量检测表明含量高，可作为标准品使用。
[参考文献]
[1]DESCAMPS M, RADISSON J. Preparation of methyl a-[4, 5, 6,7 –tetrahydrothieno[3, 2, C] pyrid-5-yl]-2-chlorophenyl acetate:EP,466 569[P] ......
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