葛龙舒络颗粒的制备工艺研究(2)
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参见附件(4529KB，7页)。
2.2.3.2 对照品溶液的制备精密称取葛根素对照品10 mg置50 ml容量瓶中，加30%乙醇使溶解并稀释至刻度，精密吸取5 ml，置25 ml量瓶中，加30%乙醇至刻度，摇匀，即得(每1 ml含葛根素43 μg)。
2.2.3.3 供试品溶液的制备精密吸取样品溶液5 ml，置中性氧化铝-D101大孔吸附树脂柱(内直10 mm，树脂高12 cm，上加中性氧化铝2.0 g)上，用50 ml水洗脱除杂，再用50%的乙醇250 ml洗脱，收集洗脱液，定容至250 ml，摇匀，过0.45 μm的微孔滤膜，取续滤液，备用。
2.2.3.4 标准曲线的绘制精密量取葛根素对照品溶液(43 μg/ml)2、4、8、12、16、20 μl进样，记录色谱图，测定其峰面积，并以峰面积(Y)对进样量(X)进行回归，得回归方程：Y=57 817.9X-136.48，r=0.999 8。结果表明：在0.128~1.280 μg范围内，葛根素峰面积与进样量呈良好的线性关系。
2.2.3.5样品含量测定精密吸取各正交试验供试品溶液各10 μl进样，记录色谱图，根据供试品吸收度积分值与对照品积分值，外标两点法计算，即得。
2.2.4提取工艺优化葛根作为方中君药，葛根素为其有效成分之一，且其含量测定方法成熟，可以用HPLC法测定提取物中葛根素的含量，以此来评价工艺的优劣，选择其作为评价指标之一，权重系数定为0.5。而作为有效成分煎出间接控制的一个指标，药效物质提取的多少可以从得膏率的大小来判断，权重系数定为0.5。利用SPSS12.0统计软件对评分结果进行数据处理，由直观分析和方差分析判断各因素对提取效果的影响程度，筛选出在该试验条件下的优化提取参数。正交试验结果和方差分析见表5、表6.
表6 方差分析结果表
由直观分析可知，影响提取效果的因素顺序为：加水量>提取时间>浸润时间，由此得出的最佳工艺组合为A2B3C3。经过方差分析，加水量和提取时间对提取结果具有显著性影响，而浸泡时间对实验结果均无显著性影响。综合考虑到缩短生产周期，降低生产成本等综合因素，选择A2B3C3作为水提取工艺参数，即浸泡1.0 h，提取2次，加水量为12倍，提取时间第一次为2.0 h，第二次为1.5 h。
2.2.5验证实验 为确定该工艺的优劣和稳定性，据所筛选的最佳条件，验证三批，结果见表7。由表7可知，验证试验结果与正交试验优选结果吻合，说明正交试验选出的工艺条件合理，工艺条件稳定可行。
表7工艺验证实验
2.3浓缩干燥工艺的考察
中药提取液在浓缩操作中通常要求高浓缩比，高浓缩效率，又不能损失有效成分。普通常压浓缩加热时间长，耗能大，现多不采用此法。本工艺结合现有设备条件，对提取液采用减压浓缩。试验结果表明，真空度控制在-0.05~-0.07 MPa之间，可达良好的浓缩效果。
喷雾干燥技术是流化技术用于液体物料干燥的良好方法，由于其干燥效率高，对有效成分破坏少，辅料用量少，浸膏损失少，污染源少，浸膏粉可用于多种制剂的生产，提高了成品质量，有利于规模化、规范化生产，符合GMP要求等特点，近年来已经广泛的应用于中药的生产中。本实验在固定出风温度为85℃的前提下，对影响喷雾干燥的主要因素料液相对密度、进风温度和进料速度进行了考察。以粉末含水量和粉末性状作为评价喷雾干燥效果指标，利用单因素试验法选择喷雾干燥工艺参数，试验方案和结果见表8。
表8 葛根水提液喷雾干燥试验结果
由实验结果并综合考虑喷干效率和节约工时，以料液相对密度1.10，进风温度185℃，出风温度85℃，进料速度350 r/min 为宜。
2.4成型工艺研究
2.4.1 辅料选择
由于原处方临床使用剂量较大，为了使制备的颗粒剂具备适宜服用体积，故不宜于加入过多辅料。干法制粒技术可以大大减少颗粒制备的辅料用量，成型率高，制备工艺简单，因此成型工艺采用干法制粒。本文选用价廉易得的糊精和淀粉作为辅料，以干膏粉第一次通过干法制粒机所得合格颗粒的一次成型率为指标，对辅料的配比进行优选，结果见表9。
表9 不同辅料对颗粒成型性的影响考察
结果显示，加入5%和10%的糊精颗粒的一次成型率较高，分别达到31.2%和35.1%， 为了减少辅料的用量，故选择糊精用量为5%为宜。
2.4.2 颗粒制备
按上述优选的结果，取喷干粉与5%糊精混合均匀，采用干压颗粒机制粒，工艺参数为：室温25℃，相对湿度为56%，转速15 r/min，干压送样频率为25 r/min，20目搓粒，主压为4.0 MPa。干颗粒喷加川芎、独活等药材的挥发油，混匀，分装，即得。
2.4.3休止角的测定
为保证颗粒剂量装量准确，要求填充药粉有良好的流动性。试验中采用测定休止角的方法来考察药粉的流动性。取适量药粉，用固定漏斗法测定休止角，结果见表10。由表可知，葛龙舒络颗粒休止角小于40°，流动性可以满足颗粒分装的要求。
表10葛龙舒络颗粒休止角测定结果
2.4.4临界相对湿度的测定将上述颗粒干燥至恒重后，在已恒重的称量瓶底部放入约2 mm的颗粒，准确称量后置于所列的分别盛有7种不同湿度的干燥器，打开称量瓶盖，于25℃恒温培养箱中保持96 h达到吸湿平衡后，精密称重，计算吸湿百分率。以吸湿百分率数据为纵坐标，相对湿度数据为横坐标作图，绘出颗粒吸湿平衡曲线，通过作图法求得临界相对湿度，结果见表11和图1。
临界相对湿度是药物吸湿与否的临界值，根据它确定生产时的环境湿度，由实验结果可知，制成颗粒的临界相对湿度为 60%，故在生产本制剂时，车间环境的相对湿度应控制在60%以下。
3 讨论
葛根素是本方君药葛根的主要有效成分，含量较高，且检测方法简便快速，故选其作为提取工艺考察的指标进行评价[5]。
摇摆制粒、离心造粒和干压制粒都是本工艺可以选择的造粒方法，但是由于本方属于中药制剂，具有服用剂量大，易吸潮和黏性强等特点，采用干法造粒可以减少辅料用量，提高颗粒收率，节约能源等优点，确立本工艺采用干法制粒。
干法制粒时由于中药浸膏粉末黏性大，易吸潮，导致流动性差。故在本处方的浸膏粉末中加入5%的糊精作为稀释剂，增加粉末的流动性，减少吸潮[6]。同时在生产过程中应严格控制生产车间湿度，并提高颗粒包装的密封性来增加药物在储存过程中的稳定性。中药复方颗粒剂近年来发展很快，笔者参考文献资料，在试验基础上综合研究，科学地探讨了处方组成，并全面研究了葛龙舒络颗粒剂有关制剂学参数的意义与测定，成粒工艺的设备与条件 ......
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