慢性阻塞性肺疾病患者转录因子\糖皮质激素受体的表达(3)
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糖皮质激素通过与GR结合产生抗炎作用，GR存在两种亚型：GR-α和GR-β。GC的生理功能主要通过GR-α来介导；GR-β在结构上无激素结合区，不具有生物学活性，却可以通过与GR-α形成异源二聚体来抑制和GR-α的活性，并且这种抑制呈浓度依赖性[4]。有研究表明，高炎症状态和氧化应激均有可能导致GR-β的高表达[5]，同时GR-β mRNA表达不适当地增多，也可能是部分COPD患者对糖皮质激素治疗不够敏感的原因之一。糖皮质激素可以直接抑制炎性基因的表达，也可以与 AP-1、NF-κB等转录因子相互拮抗，达到抗炎效果[6]。研究结果显示在COPD患者中代表AP-1活性的c-jun在急性加重期和临床缓解期均高于正常对照者，糖皮质激素治疗使c-jun的下降更显著。目前，对糖皮质激素和AP-1之间的相互作用机制仍不太清楚。糖皮质激素一方面可以通过c-jun基因启动子上的AP-1位点来抑制c-jun启动子的活性，另一方面可通过GR直接与c-jun 相互作用来抑制c-jun的表达。反之，高表达的c-jun又可能通过与GR-α直接作用或者通过降低GR-α mRNA的表达，使GR-α数量明显减少，导致COPD的炎症继续加重，并对激素反应下降。同时糖皮质激素这种抗炎作用也受靶细胞NF-κB表达水平的调控，并呈量依赖性[6]。研究结果显示COPD患者GR-α mRNA表达水平显著低于健康对照组，GR-β mRNA表达水平高于健康对照组，从而导致糖皮质激素不能充分控制COPD的炎症反应。
炎症介质的持续升高，气道慢性炎症是引起气道阻塞的主要因素，抑制炎症介质的释放，阻断慢性炎症的过程应该成为COPD治疗的重要方向之一。本研究通过检测COPD患者外周血单核细胞AP-1、NF-κB、GR-α和GR-β mRNA的表达水平，表明COPD患者GR不同亚型、AP-1及NF-κB表达量与正常人存在显著差异，从而部分解释了COPD炎症反应的基础和对激素治疗反应差异的原因，并为寻求其他控制COPD患者炎症反应的方法提供了新的思考方向。
[参考文献]
[1]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南 (2007 年修订版)[J].中华结核与呼吸杂志,2007,30(1):8-17.
[2]Caramori G, Ito K, Adcock IM. Transcription factors in asthma and COPD[J]. Drugs,2004,7(8):764-770.
[3]Bobrovnikova-Marjon EV, Marjon PL, Barbash O, et al. Expression of angiogenic factors vascular endothelial growth factor and interleukin-8/ CXCL8 is highly responsive to ambient glutamine availability: role of nuclear factor-kappaB and activating protein-1[J] ......
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