新发2型糖尿病患者动脉粥样硬化与血浆不对称性二甲基精氨酸关系研究(2)
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1.2方法
晨起空腹抽静脉血，血浆ADMA用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、空腹血糖(FBS)由生化室完成。超声科彩色多普勒超声检测颈动脉内膜-中层厚度 (IMT)及有无斑块形成。IMT>0.9 mm且≤1.3 mm为颈动脉IMT增厚；IMT>1.3 mm或局部增厚≥0.5 mm或局部IMT增厚超过周边IMT且≥50%定义为斑块形成。IMT增厚和(或)斑块形成则为颈动脉粥样硬化[2]。
1.3统计学方法
采用SPSS 15.0软件包进行统计处理，数据采用均数±标准差(x±s)表示，对于不符合正态分布的计量资料作自然对数转换后进行分析，计量资料采用独立样本的t检验，计数资料采用卡方检验，相关分析采用Pearson相关分析法，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 各组患者一般资料及生化指标的比较
各组患者年龄、性别分布差异无显著性，具有可比性；T2DM组患者BMI、FBS、TC、TG分别较对照组升高(P<0.01)，LDL-c差异无统计学意义，见表1。
2.2 各组患者颈动脉超声结果的比较
T2DM组患者IMT为(1.2±0.6)mm，明显厚于对照组(0.4±0.1)mm，差异有高度统计学意义(P<0.01)；T2DM组患者粥样斑块检出率59.2%，显著高于对照组的12.4%，差异有高度统计学意义(P<0.01)。见表2。
2.3 各组患者血浆ADMA浓度比较
T2DM组患者血浆ADMA浓度为(16.9±7.6)μmol/L，高于对照组的(1.5±0.4) μmol/L，差异有高度统计学意义(P<0.01)。见表2。
2.4 相关分析
T2DM组患者血浆ADMA水平与IMT呈显著正相关(r=0.84，P<0.05)。
3讨论
2型糖尿病(T2DM)是全球性的健康难题，患者并非死于糖尿病本身，而是死于其并发症尤其是大血管并发症，70%~80%患者死于糖尿病大血管病变。糖尿病大血管病变是指冠状动脉、脑基底动脉等动脉的病变，其实质是动脉粥样硬化，临床上由其引起的心肌梗死和脑血管病是T2DM患者死亡或致残的主要原因。与非糖尿病人群相比，糖尿病人群中动脉粥样硬化症的患病率高，发病年龄轻，病情进展快，死亡率高。
糖尿病大血管病变病理改变为动脉内膜粥样硬化和纤维化，动脉中层钙化。AS的特点是受累动脉的病变从内膜开始，IMT成为反映AS的客观指标，并且是反映早期病变的无创性指标。理论上，冠状动脉、脑基底动脉与颈动脉有着相似的粥样硬化危险因素，共同的发病机制和病理生理基础，因此，颈动脉IMT以及动脉斑块可以用来预测患者心、脑血管事件已经常为共识。临床研究中发现，与常见的冠心病的危险因素相比，颈动脉粥样硬化与冠心病的相关性最强，颈动脉IMT增厚，其冠状动脉AS的检出率更高，以IMT 增厚和(或)出现斑块来预测冠心病，有着很好的敏感性和特异性[3]；另外，颈动脉IMT增厚亦与缺血性脑卒中明显相关，对卒中的发生有着很好的预测价值[4]。
近年来研究显示，ADMA作为内源性一氧化氮合酶(nictric oxide synthase，NOS)抑制剂，竞争性抑制NOS活性，减少NO生成，导致内皮依赖性血管舒张反应功能障碍[1]，ADMA来自含甲基化精氨酸残基的蛋白质的分解代谢，研究已经证明，人内皮细胞能够合成ADMA，Boger等[5]研究表明，ADMA血浆浓度达3~15 μmol/L时能明显抑制内皮细胞产生NO，导致内皮功能紊乱。ADMA不但与AS危险因素如高胆固醇血症、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症密切相关，而且更能预测心血管疾病(CVD)的发生[6,8]。
大量的动物实验和临床实践发现，ADMA在AS的早期阶段即已上升，提示ADMA升高有可能是AS的致病因素。ADMA 导致AS的机制可能有：①减少NO的生成使内皮依赖性血管舒张反应降低或消失。②促发氧化应激反应，加速内皮细胞衰老。③促进动脉平滑肌增殖、内膜增生。④影响内皮细胞的黏附性[7]。
本文研究发现，新诊断的T2DM患者颈动脉IMT增厚及颈动脉斑块检出率明显高于对照组，有作者研究发现，在糖耐量受损(IGT)阶段，患者已显示较高的颈动脉IMT值[8]，说明即使在糖尿病发病的较早期阶段，动脉即已经产生AS的改变，其发生的原因还有争议，可能与以血糖升高、高血压、胰岛素抵抗(IR)、中心型肥胖及血脂异常为特征的代谢综合征相关，但本文未观察到IMT与BMI、空腹血糖、血脂的相关性。近年来，AS与IR的关系研究较多，IR是AS独立危险因子，随着IR逐渐增加，AS逐渐加重[9]；Koshiyama等[10]研究发现胰岛素增敏剂PPAR-γ激动剂可以降低T2DM患者颈动脉内膜厚度，也提示IR是AS的重要危险因素。ADMA被认为是预测患者预后的独立危险因子[11]，多种疾病状态下都存在ADMA浓度增高[11-13]。本文结果显示T2DM患者血浆 ADMA 水平较正常对照组显著升高，相关分析表明与IMT成正相关，说明ADMA在AS的发生和发展中可能起了重要作用。但T2DM患者ADMA升高的机制尚不明确，本文结果显示，血浆ADMA含量与空腹血糖、血脂代谢紊乱均无相关性，因此ADMA升高的机制及与AS的关系，需要进一步的研究，以此减轻和减慢T2DM患者AS的发生与发展，降低心脑血管疾病的发生。
[参考文献]
[1] Szuba A, Podgorski M. Asymmetric dimethylarginine(ADMA) a novel cardiovascular risk factor evidence from epidemiological and prospective clinical trials[J] ......
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