头孢呋辛酯片制剂工艺研究(2)
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1.5 溶出度考察
取样品，分别照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录X C第二法)[4]，以0.1 mol/L的盐酸溶液900 ml为溶出介质，转速为50 r/min，依法操作，分别于15、45 min时取溶液5 ml(同时补充等量溶出介质)，滤过，分别精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每毫升中约含15 μg的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A)[4]，在278 nm波长处分别测定其吸光度。另取本品10片，研细，精密称取适量(相当于平均片重)，按标示量用上述溶出介质制成每毫升中约含15 μg的溶液，作为对照溶液，同法测定，计算每片在不同时间的溶出量，根据时间与溶出量绘制溶出曲线。结果显示，附加剂在278 nm处无吸收，表明附加剂对测定无干扰。
2 结果
2.1 处方筛选结果
2.1.1 普通湿法制粒压片 处方1：聚维酮K30用50%乙醇配制成5%浓度作粘合剂，制粒后压片。制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度5～6 kg，溶出度很低，15 min溶出5%左右，45 min溶出20%左右。处方2：聚维酮K30作粘合剂，增加了崩解剂，用滑石粉替换硬脂酸镁作润滑剂，制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度4～5 kg，溶出度仍很低，15 min溶出15%左右，45 min溶出10%左右。处方3：聚维酮K30作粘合剂，除主药外，辅料全部为作用较强的崩解剂，制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度4～5 kg，溶出度仍较低，15 min溶出15%左右，45 min溶出30%左右。
综上所述，头孢呋辛酯遇水(或乙醇)变得非常粘连，尽管加入大量强力崩解剂，片剂仍难以较快崩解，主药溶出很慢。
2.1.2 粉末直接压片 处方4：原辅料分别过筛，干燥后，混合均匀，直接粉末压片。所制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度4～5 kg，崩解较快(3 min以内)溶出较以前处方工艺大大提高，但仍稍低，15 min溶出50%，45 min溶出70%左右。处方5：原辅料分别过筛，干燥后，混合均匀，直接粉末压片。所制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度3～4 kg崩解较快(2 min以内)溶出又有所提高，但仍不够理想，15 min溶出60%以上，45 min溶出80%左右。处方6：原辅料分别过筛，干燥后，混合均匀，直接粉末压片。所制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度4～5 kg崩解较快(1 min以内)溶出度较好，但仍不够满意，15 min溶出65%～70%，45 min溶出85%～90%。处方7：原辅料分别过筛，干燥后，混合均匀，直接粉末压片。所制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度4～5 kg，崩解较快(1 min以内)溶出很好，15 min溶出70%以上，45 min溶出90%以上。
2.1.3 辅料内外加法湿法制粒压片 处方8：按处方称取头孢呋辛酯、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖过60目筛，混合均匀后，加入微粉硅胶混合均匀，加入5%HPMC浆适量制软材，16目尼龙筛网制粒，60℃烘干，14目尼龙筛网整粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，按每片含头孢呋辛125 mg压片，包衣即得。所制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度6～7 kg，崩解较快(1 min以内)溶出很好，15 min溶出75%以上，45 min溶出93%以上。但软材较粘，不易制粒。处方9：按处方称取头孢呋辛酯、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖过60目筛，混合均匀后，加入微粉硅胶混合均匀，加入2%HPMC浆适量制软材，16目尼龙筛网制粒，60℃烘干，14目尼龙筛网整粒，加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，按每片含头孢呋辛酯125 mg压片，包衣即得。所制得的片剂，表面光洁，色泽均匀，硬度7～8 kg，崩解较快(1 min以内)溶出很好，15 min溶出78%以上，45 min溶出95%以上。软材适中，易于制粒。
2.2 处方工艺筛选分析
粉末直接压片法，崩解、溶出虽大为改善，但对设备要求高，需要购置专用设备。本品主药头孢呋辛酯，遇水(或乙醇)产生较强的黏性，片剂崩解很慢，溶出很差，一般认为不适宜湿法制粒压片法制备片剂，但通过试验研究发现只要处方得当，制备工艺合适，也是可以达到目的的。
经用处方9所制得的片剂各项指标均符合规定，经3次中样试验，重现性较好，故确定处方9为本品正式处方。
3 讨论
最终处方中羧甲淀粉钠为崩解剂；淀粉为崩解剂、填充剂；乳糖为填充剂；微粉硅胶为崩解剂；羟丙基甲基纤维素为粘合剂、崩解剂。因为头孢呋辛酯遇水将产生很强的黏性，故崩解剂的选择及使用方法至关重要，已上市产品均避开湿法制粒压片，采用粉末直接压片来解决这一问题。粉末直接压片需要专用设备，原有生产线设备无法通用，提高了生产成本，且产品一次合格率较低。本研究采用内外加法添加羧甲基淀粉钠，能够首先将片芯迅速崩解为颗粒，然后再将其崩解为细粉；微粉硅胶[5]具有抗结、润滑、吸附、载体等多种功能，因此，以微粉硅胶制造的颗粒或片剂，色泽均匀、光洁度好。利用微粉硅胶的强吸附性将原辅料材料包容起来，微粉硅胶不溶于水的特性使片芯崩解的颗粒在水中迅速分开，不互相粘连，利于颗粒继续崩解成细小颗粒 ......
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