孟鲁司特对哮喘患儿外周血Th1/Th2细胞功能平衡的调节作用机制的研究(2)
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[Key words] Montelukast; Bronchial asthma; Th1/Th2 cells; Regulation
CD4+T辅助细胞按细胞因子产生的模式和生物学功能划分为两种极不相同的亚群，分别称为T辅助细胞1(Th1)和T辅助细胞2(Th2)。研究发现，CD4+T淋巴细胞的两个功能性细胞亚群及其产生的细胞因子在支气管哮喘的气道炎症反应中起着关键性的调控作用。随着对支气管哮喘患儿免疫学机制的深入研究发现，支气管哮喘的发病机制与Th1/Th2比例失调关系密切[1]。孟鲁司特是一种强效的选择性Cys LT受体拮抗剂，临床上已经广泛应用于治疗小儿支气管哮喘。本研究旨在探讨孟鲁司特对支气管哮喘患儿的临床疗效，及其对外周血Th1/Th2细胞功能平衡的调节作用机制。现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2008年12月~2010年12月我院儿科收治的支气管哮喘患儿78例，均符合2004年中华医学会儿科学会呼吸学组制订的《儿童支气管哮喘防治常规》的诊断标准[2]；排除有严重脏器疾病合并心、肺、肾功能不全的患儿及2周内服用过白三烯受体调节剂的患儿；其中，男41例，女37例，年龄2~12岁，平均7.3岁，病程1~13年，平均(7.5±2.4)年。将78例支气管哮喘患儿随机分为治疗组和对照组，每组各39例，两组患者的年龄、性别、病程、病史、临床表现等基础资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 方法
两组均给予吸氧、平喘、抗炎、抗感染等基础治疗，治疗组在上述常规治疗的基础上加用孟鲁司特钠片(默沙东公司提供) 4 mg/d，1次/d，睡前口服，连用3个月。全部入选对象于治疗前及治疗后3个月清晨空腹抽取肘静脉血4 ml，离心分离血清，置低温冰箱待测。采用双抗体夹心ELISA法检测血清IL-4、IFN-γ的含量及IFN-γ/IL-4值的变化，严格按试剂盒说明书进行操作，ELISA试剂购自深圳晶美生物有限公司。
1.3 疗效判定
参照《儿童哮喘防治常规》[2]拟定疗效判定标准，①临床控制：哮喘症状完全缓解，即使偶有轻度发作也不需用药即可缓解，FEV1(肺功能监测)或最大呼气流率(PEF)增加量>35%，或治疗后FEV1或PEF≥80%预计值，PEF昼夜波动率<20%；②显效：哮喘发作较治疗前明显减轻，FEV1或PEF增加量达25%~35%，或治疗后的FEV1或PEF达到预计值的60%~79%，PEF昼夜波动率>20%，仍需用糖皮质激素或支气管舒张剂；③好转：哮喘症状有所减轻，FEV1或PEF增加量达15%~24%，仍需用糖皮质激素和(或)支气管舒张剂；④无效：临床症状和FEV1或PEF测定值无改善或加重。总有效=临床控制+显效+好转；有效=显效+好转。
1.4 观察指标
①观察比较两组治疗前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4值变化；②两组的总有效率；③两组咳嗽消失时间、喘息消失时间及哮鸣音消失时间。
1.5 统计学方法
采用SPSS 12.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4变化情况
两组治疗3个月后，IFN-γ水平均较治疗前明显升高(t=2.34、2.57，均P<0.05)，而IL-4水平均较治疗前明显降低(t=2.41、2.53，均P<0.05)，IFN-γ/IL-4值也较治疗前明显升高(t=2.04、2.15，均P<0.05)；治疗后3个月，治疗组IFN-γ水平较对照组明显升高(t=2.42，P<0.05)，IL-4水平较对照组明显降低(t=2.68，P<0.05)，IFN-γ/IL-4值较对照组明显上升(t=2.13，P<0.05)。见表1。
2.2 两组治疗效果
治疗3个月后，治疗组的临床控制率、显效率、好转率均高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组总有效率为92.31%，与对照组总有效率(74.36%)比较，差异有高度统计学意义(χ2=12.537，P<0.01)。见表2。
2.3 两组临床症状及体征缓解情况
治疗组的咳嗽消失时间、喘息消失时间、哮鸣音消失时间均明显短于对照组，差异有高度统计学意义(t=2.35、2.14、2.41，均P<0.01)。见表3。
2.4 不良反应
所有入选患儿均未发现明显不良反应发生，其中，对照组出现恶心、纳差3例，治疗组出现腹泻、头痛1例，症状轻微未予特殊处理自行缓解，两组患儿肝、肾功能检查未见明显异常。
3 讨论
正常情况下, Th细胞按一定比例向Th1和Th2型细胞分化，Th1和Th2型细胞因子互相抑制彼此表型的分化和功能，两者处于相对平衡状态，维持机体正常的细胞免疫和体液免疫功能。白三烯类抑制剂可以抑制肥大细胞增殖、脱颗粒，调节肥大细胞释放多种介质，形成负反馈环，从而限制自身激活增殖，对Th1/Th2的平衡具有调节作用[3]。
有研究表明，哮喘的免疫发病机制可能是由于Th1/Th2比例失衡所致，即Th2细胞数目增多，导致白介素-5(IL-5)、白介素-10(IL-10)及巨噬细胞集落刺激因子等炎性细胞因子分泌增多，微血管扩张，通透性增加，炎症细胞浸润，并且伴有气道黏膜腺体的高度分泌及气道上皮的严重损害，黏膜水肿，腔内渗出物增多，黏液栓形成且排出受阻，致气道通气功能明显障碍，从而引起哮喘[4-5]。有研究发现，通过增加IFN-γ浓度，降低IL-4水平，来调节Th1/Th2间的平衡，纠正Thl细胞向Th2细胞“克隆漂移”状况，使免疫反应由Th2型向Th1型逆转，是目前治疗哮喘的最有效途径[6]。
孟鲁司特是新一代的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制半胱氨酰白三烯受体，诱导Th1细胞分化、成熟，促进其细胞因子IFN-γ的表达，且能抑制Th2细胞分化、成熟及其细胞因子IL-4的产生，促进Th1/Th2细胞趋向平衡，抑制嗜酸粒细胞活化、增殖、分化，减少IgE的合成从而阻止变态反应性炎症的发生[7-8]。本研究结果显示，治疗组的IFN-γ水平较对照组明显升高(P<0.05)，IL-4水平较对照组明显降低(P<0.05)且IFN-γ/IL-4值较对照组明显上升(P<0.05)，说明孟鲁司特治疗哮喘的作用机制与纠正Th2的过度极化，上调Th1方向的分化，恢复 Th1/Th2的平衡有关[9]。
本组资料研究结果显示，治疗组总有效率为92.31%，与对照组总有效率(74.36%)比较，差异有高度统计学意义(P<0.01)，且治疗组的咳嗽消失时间、喘息消失时间、哮鸣音消失时间均明显短于对照组(P<0.01)，说明孟鲁司特治疗小儿支气管哮喘疗效好，可以明显改善患儿的临床症状与体征 ......
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