培美曲塞、多西他赛联合顺铂一线治疗晚期肺腺癌的疗效观察(2)
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参见附件(2598KB，3页)。
1.2 方法
1.2.1 化疗方案 两组化疗前常规给予止吐、保护胃黏膜、补液等处理。PC组给予PEM 500 mg/m2+生理盐水100 ml，静滴10～30 min，第1天；DC组给予DOC 75 mg/m2+生理盐水250 ml静滴1 h，第1天。两组均给予DDP 25 mg/m2，第1～3天给药；每21天重复。两组均治疗2～3个疗程。
1.2.2 剂量调整 化疗毒性评定采用美国国立癌症研究所毒性判定标准(2.0版)，分0～Ⅳ级。注意每周检查患者血常规、肝肾功能。出现白细胞明显减少(WBC<3.0×109/L)时，应给予粒细胞集落刺激因子，出现中性粒细胞<1.5×109/L或血小板<75×109/L，应推迟化疗时间1～2周。出现Ⅲ度骨髓抑制或肝、肾功能受损时，下周期PEM或DOC用量减少25%；若出现Ⅳ度骨髓抑制则终止治疗。
1.3 疗效评价标准
给药后每2个周期检查患者症状、体征、血常规、肝肾功能、肿块大小、化疗毒性等。近期疗效按照RECIST(2009年)实体瘤疗效评定标准执行[2]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定病灶(SD)、进展(PD)。总有效=CR+PR+SD。未出现肿瘤进展则继续进行周期化疗。以疾病无进展时间(PFS)为主要远期疗效指标。每个月随访1次，随访时间为末次治疗到末次随访或死亡。用药不足2周期者仅统计不良反应，不进行疗效评价。
1.4 统计学方法
采用SPSS 16.0统计学软件。计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验；等级资料采用秩和检验法；中位无进展时间(mPFS)采用Kaplan-Meier生存分析法计算。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效
本组患者均完成2周期以上化疗，两组近期总有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.041，P>0.05)。见表1。两组mPFS分别为5.5、4.8个月，两组比较差异无统计学意义(χ2=2.454，P>0.05)。
2.2 不良反应
两组主要不良反应是胃肠道反应和骨髓抑制。骨髓抑制主要为白细胞减少，PC组的骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害及皮疹、脱发的发生率明显低于DC组，两组毒性反应比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
3 讨论
肺癌是一种临床最常见的恶性肿瘤，死亡率高，发病率高。其中NSCLC包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比，其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌占肺癌总数的80%～85%。非小细胞肺癌的治疗要根据肺癌的临床分期来进行，对Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期主要以手术切除为主，淋巴转移显著者，于术前可辅以化疗或放疗。但临床就诊者大多处于中晚期，手术最佳时机已错过，故以化疗为主的综合治疗包括手术、化疗、放疗和生物治疗等成为晚期NSCLC治疗的主要手段[3]。其目的是减轻症状、提高生活质量，延长生存期。
目前有研究表明，以铂类为基础联合第3代抗癌新药治疗非小细胞癌，近期疗效明显提高，但患者的长期生存仍无明显改善[4]。多西他赛属于紫杉类化合物抗肿瘤药，适用于使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。多西他赛可加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚，形成稳定的非功能性微管束，破坏肿瘤细胞的有丝分裂，其在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。目前多西他赛对非晚期非小细胞癌的一线和二线化疗均有效，并且与铂类有协同叠加作用，并且已经作为部分患者的一线化疗方案。培美曲塞是一种新型的多靶点抗肿瘤药物，可通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，影响叶酸合成，进而抑制肿瘤细胞胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程[5]。
培美曲塞之前在临床的应用主要是联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤，疗效较好，且不良反应轻[6]。有临床研究显示，培美曲塞与临床常用的多西他赛二线治疗非小细胞癌，有效率、中位生存时间、近期生存率均无明显差异，但培美曲塞不良反应明显低于多西他赛[7]。根据大型的临床实验研究所显示的培美曲塞在治疗非小细胞癌方面的良好效果及较轻的不良反应[8]，2004、2008年美国FDA先后批准培美曲塞用于NSCLC的二线及一线治疗[9]。Giorgiol等[1]报道PEM联合DDP一线治疗NSCLC，患者有效率、中位生存期、总生存期、1年生存率、2年生存率与吉西他滨联合DDP治疗的患者无差异，但是Ⅲ～Ⅳ级血液学毒性却明显低于吉西他滨联合顺铂治疗者。
JMDB研究[10]及其后续研究[11-12]明确病理类型与肺癌患者总生存期及预后有关。回顾性分析亦提示肺癌中非鳞癌患者更能从培美曲塞治疗中获益[13-14]。但国内众多研究仍以培美曲塞为二线NSCLC治疗方案。本研究比较培美曲塞加顺铂或多西他赛加顺铂治疗肺腺癌，虽然亦提示PC组中总有效率较DC组高(45.5% vs 40.9%)，PC组中mPFS较DC组长(5.5个月 vs 4.8个月)，但组间差异无统计学意义，可能与本研究为回顾性研究、样本量小、观察时间短、未能统计总生存有关，若在以后进一步纳入病例，相信会有较为客观的结果。但PC组引起的骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害及皮疹、脱发的发生率明显低于DC组。
综上所述，培美曲塞联合顺铂的化疗方案一线治疗晚期肺腺癌效果与多西他赛和顺铂相当，且毒性反应较轻，患者能耐受，依从性好，可推荐作为晚期肺腺癌的规范一线治疗方法。
[参考文献]
[1] Giorgiol V, Purvish P, Joachim VP, et al. Phase Ⅲ study comparing Cisplatin plus gemcitabine with Cisplatin plus Pemetrexed in chemotherapy nave patients with advanced stage non small cell lung cancer [J] ......
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