两种方案治疗晚期胃癌的临床对照研究(2)
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参见附件。
1.1.2 排除标准 严重未控制的内外科疾病或急性感染；有其他恶性肿瘤病史，合并脑转移。
1.1.3 分组 入选患者随机分为试验组(伊立替康联合S-1)与对照组(S-1)化学治疗。两组患者的基本情况均衡(P >0.05)，具有可比性。见表1。
1.1.4 药品 伊立替康由恒瑞制药有限公司提供(100 mg/支)。替吉奥(S-1)(即维康达)由鲁南制药有限公司提供(20 mg/粒，25 mg/粒)。
1.2 治疗方法
试验组：伊立替康150 mg/m2，ivgtt，d1。S-1 80 mg/d，分2次餐后服用，连用14 d，间隔7 d，每21 d为1个周期。对照组：S-1 80 mg/d(S <1.25 mg/m2)，100 mg /d(1.25mg/m2≤S≤1.5 mg/m2)，120 mg/d(S >1.5 mg/m2)，分2次，餐后服用，连用14 d，间隔7 d，每21 d为1个周期。至少2个周期评效。用药直到疾病进展或不良反应不能耐受，最多接受8个周期。
1.3 疗效和不良反应评价标准
近期疗效：以实体瘤缓解评估标准(RECIST 1.1)作为近期疗效判定标准[3]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和病情进展(PD)，计算有效率RR(CR+PR)和疾病控制DCR(CR+PR+SD)。总生存时间(OS)和疾病进展时间(TTP)的起点事件为患者开始治疗时间，终点事件分别为死亡以及病情进展。随访截至2011年7月30日。毒性评价标准根据美国国立癌症协会通用毒性标准CTC 2.0的标准进行分级。
1.4 统计学方法
所有数据用SPSS 17.0 统计软件进行统计处理。计数资料行精确概率法、Spearman秩相关检验；生存随访采用Kaplan-Meier 法计算并绘制生存曲线，Log-rank 检验进行比较。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
全组65例患者均可以评价近期疗效，试验组和对照组的客观有效率RR分别为43.33%(12/30)和14.29%(6/35)，差异有统计学意义(P = 0.006)。疾病控制率：试验组和对照组分别为86.67%(26/30)与60.00%(21/35)。初治患者两组病例客观有效率分别为60.00%和28.57%，复治病例两组分别为30%和9.52%，初治病例疗效均明显优于复治病例。见表2。
表2 两组晚期胃癌患者临床疗效比较[n(%)]
2.2 远期疗效
中位随访12个月，试验组失访3例，对照组失访5例。试验组中位TTP为4.5(4.0~5.0)个月，优于对照组[3.0(2.3~3.7)个月]，差异有统计学意义(P = 0.041)。试验组和对照组MST(中位生存期)分别为7.5(6.9~8.1)个月、6.5(5.7~7.3)个月，两组病例OS差异无统计学意义(P > 0.05)。两组胃癌患者Kaplan-Meier 生存曲线详见图1(A、B)。
图1 两组胃癌患者Kaplan-Meier 生存曲线
2.3 不良反应
试验组30例、对照组35例均可评价不良反应，主要不良反应包括：恶心呕吐、乏力、腹泻、贫血、粒细胞减少等，出现Ⅲ/Ⅳ度不良反应者，下周期给予减量20%，第2次出现Ⅲ/Ⅳ度不良反应，下周期给予减量50%，或终止治疗。对照组不良反应轻微。试验组不良反应出现普遍，恶心、呕吐为26.67%，乏力为26.67%，均较轻。Ⅲ/Ⅳ贫血为10.00%，Ⅲ/Ⅳ粒细胞减少为13.33%，Ⅲ/Ⅳ腹泻为13.33%。腹泻与中性粒细胞减少两组比较差异有统计学意义(P = 0)。见表3。
3 讨论
晚期胃癌的预后较差，化疗是唯一有效的抗肿瘤治疗选择[4]。由于近年来新药的应用包括：伊立替康、氟尿嘧啶口服制剂、多西他赛、奥沙利铂等。改善了胃癌的缓解率，但总生存期未得到显著延长，胃癌的全身化疗仍然是肿瘤学界的难题和挑战。迄今没有“金标准”方案[5]。
S-1是第四代氟尿嘧啶类口服制剂，由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。替加氟通过抑制胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸，从而干扰DNA的合成。其中的吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU(5-氟尿嘧啶)分解代谢酶DPD(二氢嘧啶脱氢酶)具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP(5氟脲糖苷磷酸盐)以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。并且吉美嘧啶还能通过减少5-氟尿嘧啶代谢产物FBAL(氟-β-氨基丙酸)的产生，来减少心脏毒性和神经毒性[6-7]。奥替拉西钾口服给药后选择性分布于小肠、结直肠，对消化道内的乳清酸磷酸核糖基转移酶有拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使本品口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性、心脏毒性、神经毒性降低。日本Ⅱ期临床研究S-1单药有效率为44%~49%[8-9]。Ⅲ/Ⅳ不良反应轻微。中位生存时间为250 d，1年生存率为37%，2年生存率为14%。Tsukioka Y报道即使在5-氟尿嘧啶耐药的转移性胃癌中，S-1仍可诱导完全缓解。所以笔者对曾经应用5-氟尿嘧啶为基础方案化疗的病例也做为本研究纳入的病例。
伊立替康是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。对多种肿瘤治疗有效。伊立替康最主要的毒副作用为嗜中性粒细胞减少症及迟发性腹泻，后者为剂量限制性毒副作用。日本Ⅱ期临床研究报道，伊立替康单药治疗晚期胃癌的有效率为23%[10]。试验研究及临床研究提示，伊立替康与氟尿嘧啶有协同抗肿瘤作用，没有交叉耐药性[11]，治疗进展期胃癌疗效肯定。本研究结果：伊立替康联合S-1治疗晚期胃癌有效率为43.33%，疾病控制率为86.67%，与单药组比较有显著差别。初治病例两组疗效均较好，复治病例中联合化疗组疗效尚可 ......
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