1例重症监护室多重耐药菌感染的临床药学监护(1)
[摘要] 医院重症监护室目前是院内多重耐药菌感染的高发科室，其抗感染治疗已成为临床难题。本文详细叙述了笔者对1例多重耐药感染合并多种基础疾病的重症监护室患者的临床药学监护全过程：在患者用药期间，通过了解患者基本情况，利用自身的药学专业知识，解决其抗感染治疗过程中的困惑，并监测药物的不良反应及相互作用；对患者进行用药教育，提高了药物治疗水平，加强了患者用药的安全性和有效性，使得临床药学服务在提高医疗治疗水平和促进合理用药中发挥重要的作用。
[关键词] 重症监护室；临床药师；抗感染治疗；血药浓度监测；药学监护
[中图分类号] R969 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2012)02(a)-0102-02
重症监护室(intensive care unit ，ICU)由于其自身的特点，如患者病情危重、各种侵袭性操作、免疫功能低下、治疗较多、用药复杂、住院天数长等，使其成为院内耐药菌感染的高发科室，而且感染菌株常为多重耐药株[1]，尤其是近几年，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、铜绿假单胞菌等几种病原菌已成为我院ICU病区的主要致病菌。万古霉素主要用于严重的革兰阳性菌感染，尤其适用于对其他抗菌药物耐药或疗效差的MRSA、肠球菌等所致的严重感染。目前，在我院ICU万古霉素已成为治疗上述病原菌引起的危重和重症患者的主要治疗药物。万古霉素的不良反应严重且治疗窗较窄，因此，根据患者临床情况实施个体化用药显得尤其重要。血药浓度监测是目前临床上广泛使用的一种方法。临床药师利用自身的专业知识，根据患者的实际情况，凭借科学的监测数据，对患者用药进行监护，为临床药师参与临床治疗工作中找到了新的切入点。
, 百拇医药
1 病例资料
1.1 一般资料
患者男，50岁，因发热3 d，气促，乏力1 d于2011年2月20日入住我院ICU。患者自入院前3 d无明显诱因下出现发热，体温未测；入院前1 d，患者出现明显呼吸困难，咳嗽，咳痰，遂被家属送于我院急诊抢救室。既往病史：高血压和2型糖尿病。手术史：喉癌气管切开。入院查体：体温为37.8℃，血压(BP)为126/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率(HR)为110次/min，两肺呼吸音粗，可及少量湿啰音。血常规：白细胞计数(WBC)为17.09×109/L，中性粒细胞百分率(N%)为87.8%，C型反应蛋白(CRP)水平为> 160 mg/L，血糖为30.5 mmol/L。尿常规：尿糖为500 mg/dL，尿酮体水平为50 mg/dL。血气分析：pH值为7.06，二氧化碳分压(PCO2)为2.59 kPa，氧分压(PO2)为7.4 kPa。胸部CT：右肺感染，右肺中叶伴实变。诊断为肺部感染、喉癌术后、气管切开术后、2型糖尿病、酮症酸中毒。
, 百拇医药
1.2 抗感染用药
1.2.1 危重期 患者入院后4 d一直高热，体温最高达39.5℃，神志模糊，因呼吸困难，气促，嗜睡，行气管切开处连接呼吸机辅助通气。血常规：WBC一直维持在13.5×109/L以上，N%最高达92.5%，CRP > 160 mg/L，降钙素原最高达39.23 ng/mL，血沉为78 mm/h，细菌内毒素为1.953 pg/mL。痰、血培养结果：MRSA优势生长药物全部敏感，G试验阴性，抗酸杆菌阴性。胸片提示右上肺炎。给药方案：第1天，替卡西林3.2 g，1次/12 h，联合左氧氟沙星0.5 g，qd；第2天，根据痰培养结果将给药方案换成替卡西林3.2 g，1次/12 h，联合万古霉素1.0 g，1次/12 h，用药3 d，考虑患者病情比较严重，在2月25日采血监测万古霉素血药浓度。
1.2.2 缓解期 患者入院第5天~第7天，体温逐渐下降至38℃左右，神志清楚，痰液较多，多为脓痰，不易咳出。血常规：WBC下降至12.3×109/L，N%最高为83.1%，CRP水平> 160 mg/L，降钙素原最高达0.74 ng/mL。痰培养：铜绿假单胞菌敏感药物为阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦钠。血培养：MRSA生长，不敏感药物：氨苄西林/舒巴坦、青霉素G、头孢唑啉。第6天，根据痰培养结果停用替卡西林改用头孢哌酮/舒巴坦3.0 g，bid，联合万古霉素1.0 g，1次/12 h。3月1日血药浓度监测结果：万古霉素谷浓度和峰浓度实测值为5.61 μg/mL和22.92 μg/mL，患者血浆白蛋白为27.6 g/L，肝肾功能正常。临床药师根据测量结果算出表观分布容积(Vd)为40.4 L，因此，建议临床医生可维持原方案或结合临床，如需加强抗感染力度，可调整给药方案为万古霉素1.0 g，1次/8 h，理论推算获得该给药方案下万古霉素谷浓度为11.94 μg/mL，峰浓度为27.65 μg/mL。临床医生根据血药浓度结果和临床实际情况，维持万古霉素原给药方案继续抗感染，并继续监测血药浓度。
, 百拇医药
1.2.3 对抗期 患者入院第8天体温反跳至38.5℃，且体温一直维持在38℃左右至第11天。血常规：WBC达12.3×109/L以上，N%升高到88.5%，CRP仍为>160 mg/L。痰培养：铜绿假单胞菌敏感药物为多粘菌素E、哌拉西林/他唑巴坦。血培养：MRSA生长，不敏感药物为青霉素G、头孢唑啉。真菌培养：阴性。胸部CT：两下肺、右肺中叶感染。3月4日万古霉素血药浓度测定谷浓度和峰浓度实测值为1.22 μg/mL和27.17 μg/mL，患者血浆白蛋白为26.2 g/L，肌酐为41.8 μmol/L。根据测定结果计算Vd为16.56 L，血药浓度偏低。因此，药师建议医生结合临床，提高剂量万古霉素至1.0 g，1次/8 h。因患者体温反跳，感染控制欠佳，临床药师从患者临床表现和实验室检查结果综合考虑致病菌为MRSA可能性偏大，建议停用其他抗菌药物，将万古霉素剂量调整为1.0 g，1次/8 h，同时加用利福平胶囊450 mg，qd，加强抗感染治疗，临床采纳意见。
1.2.4 恢复期 患者入院后12 d，体温逐渐下降至37.5℃左右。第14天，体温恢复正常。除血常规CRP水平仍略高外，其余指标均正常。胸片提示右中肺纹理模糊。万古霉素逐渐减量至0.5 g，1次/8 h静滴，联合利福平胶囊450 mg，qd，口服至出院。
, 百拇医药
2 讨论
2.1 万古霉素的血药浓度监测
在本案例中，万古霉素为主要的抗菌治疗药物。MRSA严重感染的治疗、诊断和药敏试验结果都非常明确，所用治疗药物得当，但临床疗效差。在两次血药浓度监测中，给药方案相同(万古霉素1.0 g，1次/12 h)，但测定结果却不相同，致使患者在入院后第8天，体温反跳至38.5℃。引起药物作用个体差异的主要原因是药物动力学的差异，即不同个体由于遗传因素以及内、外环境因素(包括性别、年龄、生理及病理状态、饮食及药物相互作用等)的不同，造成对药物的吸收、分布和消除的程度存在较大的差异，导致作用部位的药物浓度显著不同。不仅个体间存在血药浓度的显著差异，即使对于同一个体，在不同情况下服用同一药物，血药浓度也会产生很大差异[2]。查询本例患者医嘱得知，万古霉素使用前后5 h内只使用诺和灵R，饮食固定，与万古霉素存在相互作用可能性较小。临床药师参与治疗中发现患者白蛋白水平一直下降，3月1日最高值仅为27.6 g/L。人血浆含有60多种蛋白质，白蛋白占血浆蛋白总量的60%，在药物-蛋白质结合中起主要作用。由于药物血浆蛋白结合率的改变可引起游离药物浓度的变化，因此，临床常将药物的血浆蛋白结合率作为影响治疗的重要因素优先考虑[2]。药物与蛋白的结合非常重要，尤其是中、高蛋白结合率的药物，游离药物的浓度变化对结合药物的影响非常大。因个体间的差异、药物蛋白结合率的不同使总药物浓度的监测不能与临床症状较好地统一起来，某些药物与血浆蛋白的亲和力表现出明显的浓度依赖性，即血浆蛋白结合率随药物浓度的变化而改变。当药物血浆蛋白结合率发生改变，或存在内源性物质或药物的干扰时，药物监测可能导致错误治疗[3]。万古霉素蛋白结合率约为55%，结合率居中，因此，造成本案例患者3月4日血药浓度监测偏低的原因应是其白蛋白水平偏低所至，建议临床医生结合实际情况提高万古霉素剂量至1.0 g，1次/8 h，并加强营养。, 百拇医药(高原)
[关键词] 重症监护室；临床药师；抗感染治疗；血药浓度监测；药学监护
[中图分类号] R969 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2012)02(a)-0102-02
重症监护室(intensive care unit ，ICU)由于其自身的特点，如患者病情危重、各种侵袭性操作、免疫功能低下、治疗较多、用药复杂、住院天数长等，使其成为院内耐药菌感染的高发科室，而且感染菌株常为多重耐药株[1]，尤其是近几年，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、铜绿假单胞菌等几种病原菌已成为我院ICU病区的主要致病菌。万古霉素主要用于严重的革兰阳性菌感染，尤其适用于对其他抗菌药物耐药或疗效差的MRSA、肠球菌等所致的严重感染。目前，在我院ICU万古霉素已成为治疗上述病原菌引起的危重和重症患者的主要治疗药物。万古霉素的不良反应严重且治疗窗较窄，因此，根据患者临床情况实施个体化用药显得尤其重要。血药浓度监测是目前临床上广泛使用的一种方法。临床药师利用自身的专业知识，根据患者的实际情况，凭借科学的监测数据，对患者用药进行监护，为临床药师参与临床治疗工作中找到了新的切入点。
, 百拇医药
1 病例资料
1.1 一般资料
患者男，50岁，因发热3 d，气促，乏力1 d于2011年2月20日入住我院ICU。患者自入院前3 d无明显诱因下出现发热，体温未测；入院前1 d，患者出现明显呼吸困难，咳嗽，咳痰，遂被家属送于我院急诊抢救室。既往病史：高血压和2型糖尿病。手术史：喉癌气管切开。入院查体：体温为37.8℃，血压(BP)为126/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率(HR)为110次/min，两肺呼吸音粗，可及少量湿啰音。血常规：白细胞计数(WBC)为17.09×109/L，中性粒细胞百分率(N%)为87.8%，C型反应蛋白(CRP)水平为> 160 mg/L，血糖为30.5 mmol/L。尿常规：尿糖为500 mg/dL，尿酮体水平为50 mg/dL。血气分析：pH值为7.06，二氧化碳分压(PCO2)为2.59 kPa，氧分压(PO2)为7.4 kPa。胸部CT：右肺感染，右肺中叶伴实变。诊断为肺部感染、喉癌术后、气管切开术后、2型糖尿病、酮症酸中毒。
, 百拇医药
1.2 抗感染用药
1.2.1 危重期 患者入院后4 d一直高热，体温最高达39.5℃，神志模糊，因呼吸困难，气促，嗜睡，行气管切开处连接呼吸机辅助通气。血常规：WBC一直维持在13.5×109/L以上，N%最高达92.5%，CRP > 160 mg/L，降钙素原最高达39.23 ng/mL，血沉为78 mm/h，细菌内毒素为1.953 pg/mL。痰、血培养结果：MRSA优势生长药物全部敏感，G试验阴性，抗酸杆菌阴性。胸片提示右上肺炎。给药方案：第1天，替卡西林3.2 g，1次/12 h，联合左氧氟沙星0.5 g，qd；第2天，根据痰培养结果将给药方案换成替卡西林3.2 g，1次/12 h，联合万古霉素1.0 g，1次/12 h，用药3 d，考虑患者病情比较严重，在2月25日采血监测万古霉素血药浓度。
1.2.2 缓解期 患者入院第5天~第7天，体温逐渐下降至38℃左右，神志清楚，痰液较多，多为脓痰，不易咳出。血常规：WBC下降至12.3×109/L，N%最高为83.1%，CRP水平> 160 mg/L，降钙素原最高达0.74 ng/mL。痰培养：铜绿假单胞菌敏感药物为阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦钠。血培养：MRSA生长，不敏感药物：氨苄西林/舒巴坦、青霉素G、头孢唑啉。第6天，根据痰培养结果停用替卡西林改用头孢哌酮/舒巴坦3.0 g，bid，联合万古霉素1.0 g，1次/12 h。3月1日血药浓度监测结果：万古霉素谷浓度和峰浓度实测值为5.61 μg/mL和22.92 μg/mL，患者血浆白蛋白为27.6 g/L，肝肾功能正常。临床药师根据测量结果算出表观分布容积(Vd)为40.4 L，因此，建议临床医生可维持原方案或结合临床，如需加强抗感染力度，可调整给药方案为万古霉素1.0 g，1次/8 h，理论推算获得该给药方案下万古霉素谷浓度为11.94 μg/mL，峰浓度为27.65 μg/mL。临床医生根据血药浓度结果和临床实际情况，维持万古霉素原给药方案继续抗感染，并继续监测血药浓度。
, 百拇医药
1.2.3 对抗期 患者入院第8天体温反跳至38.5℃，且体温一直维持在38℃左右至第11天。血常规：WBC达12.3×109/L以上，N%升高到88.5%，CRP仍为>160 mg/L。痰培养：铜绿假单胞菌敏感药物为多粘菌素E、哌拉西林/他唑巴坦。血培养：MRSA生长，不敏感药物为青霉素G、头孢唑啉。真菌培养：阴性。胸部CT：两下肺、右肺中叶感染。3月4日万古霉素血药浓度测定谷浓度和峰浓度实测值为1.22 μg/mL和27.17 μg/mL，患者血浆白蛋白为26.2 g/L，肌酐为41.8 μmol/L。根据测定结果计算Vd为16.56 L，血药浓度偏低。因此，药师建议医生结合临床，提高剂量万古霉素至1.0 g，1次/8 h。因患者体温反跳，感染控制欠佳，临床药师从患者临床表现和实验室检查结果综合考虑致病菌为MRSA可能性偏大，建议停用其他抗菌药物，将万古霉素剂量调整为1.0 g，1次/8 h，同时加用利福平胶囊450 mg，qd，加强抗感染治疗，临床采纳意见。
1.2.4 恢复期 患者入院后12 d，体温逐渐下降至37.5℃左右。第14天，体温恢复正常。除血常规CRP水平仍略高外，其余指标均正常。胸片提示右中肺纹理模糊。万古霉素逐渐减量至0.5 g，1次/8 h静滴，联合利福平胶囊450 mg，qd，口服至出院。
, 百拇医药
2 讨论
2.1 万古霉素的血药浓度监测
在本案例中，万古霉素为主要的抗菌治疗药物。MRSA严重感染的治疗、诊断和药敏试验结果都非常明确，所用治疗药物得当，但临床疗效差。在两次血药浓度监测中，给药方案相同(万古霉素1.0 g，1次/12 h)，但测定结果却不相同，致使患者在入院后第8天，体温反跳至38.5℃。引起药物作用个体差异的主要原因是药物动力学的差异，即不同个体由于遗传因素以及内、外环境因素(包括性别、年龄、生理及病理状态、饮食及药物相互作用等)的不同，造成对药物的吸收、分布和消除的程度存在较大的差异，导致作用部位的药物浓度显著不同。不仅个体间存在血药浓度的显著差异，即使对于同一个体，在不同情况下服用同一药物，血药浓度也会产生很大差异[2]。查询本例患者医嘱得知，万古霉素使用前后5 h内只使用诺和灵R，饮食固定，与万古霉素存在相互作用可能性较小。临床药师参与治疗中发现患者白蛋白水平一直下降，3月1日最高值仅为27.6 g/L。人血浆含有60多种蛋白质，白蛋白占血浆蛋白总量的60%，在药物-蛋白质结合中起主要作用。由于药物血浆蛋白结合率的改变可引起游离药物浓度的变化，因此，临床常将药物的血浆蛋白结合率作为影响治疗的重要因素优先考虑[2]。药物与蛋白的结合非常重要，尤其是中、高蛋白结合率的药物，游离药物的浓度变化对结合药物的影响非常大。因个体间的差异、药物蛋白结合率的不同使总药物浓度的监测不能与临床症状较好地统一起来，某些药物与血浆蛋白的亲和力表现出明显的浓度依赖性，即血浆蛋白结合率随药物浓度的变化而改变。当药物血浆蛋白结合率发生改变，或存在内源性物质或药物的干扰时，药物监测可能导致错误治疗[3]。万古霉素蛋白结合率约为55%，结合率居中，因此，造成本案例患者3月4日血药浓度监测偏低的原因应是其白蛋白水平偏低所至，建议临床医生结合实际情况提高万古霉素剂量至1.0 g，1次/8 h，并加强营养。, 百拇医药(高原)