MicroRNAs(miRNAs)——肿瘤形成过程中的(2)
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近来，研究人员通过大量数据对卵巢癌中miRNAs的调控网络进行了全面综合的分析，显示miRNAs及其调控在卵巢癌形成中可能发挥着主导作用。这一结果对于以后的相关研究具有深远的指导意义[10]。
2.1.4 消化系恶性肿瘤 研究发现，很多miRNAs在胃肠道、肝胆以及胰腺的恶性肿瘤的表达水平都发生了改变，并且可影响恶性肿瘤细胞恶性表型，由此推测，miRNAs可以作为一种新的抗癌工具用于诊断和治疗。某些miRNAs基因的多态性可以增加胃癌和萎缩性胃炎的患病风险；已有几种miRNAs被证实与胃癌的形成有关[11]。最近的调查发现，无论是在人类肝癌组织还是衍生的肝癌细胞系中，均存在肝癌细胞内特定miRNAs的表达失常(增加或减少)，认为在肝癌细胞中表达减少的miRNAs通常是的作用是限制肿瘤的转化，而表达增加的miRNAs可以促进其恶性特征，有助于肝癌的形成[12]。
2.1.5 泌尿系恶性肿瘤 研究已证实在膀胱癌、前列腺癌以及肾细胞癌中，miRNAs均出现调节失常，而miRNAs的靶点可能是信号转导中的关键蛋白质。已经有超过40个miRNAs被证实与泌尿道恶性肿瘤的发病机制相关，并且大多都是通过经典的致癌路径发挥作用[13]。
2.1.6 其他 研究显示在甲状腺癌的形成过程中，miRNA-146a家族发挥着主要作用，还有许多其他的miRNAs则在其间传递信息。如今，miRNAs的表达分析已经成为改进甲状腺癌诊断精确度的一个手段[14]。研究已经揭示miRNAs的异常表达对于鼻咽癌的发生有重要的影响，并且推测出了一个鼻咽癌相关的以c-Myc为中心的miRNAs调控网[15]。
2.2 miRNAs在恶性肿瘤形成过程中的作用机制
2.2.1 miRNAs合成障碍 目前已知，基因在其表达过程中所受的主要调控途径除了转录、翻译水平以外，就是由miRNAs所参与的转录后水平了。如前所述，成熟miRNAs通过与靶mRNA特异性(不完全互补)结合，导致其切割降解或翻译抑制，发挥其在转录后基因表达上的负调控作用，保证了细胞周期程序和终末阶段分化的正常进行。一旦其基因发异常即可导致成熟miRNAs表达量的改变，引起细胞增殖和凋亡的变异，最终形成肿瘤。研究发现，miRNAs基因大多都是定位在基因组内肿瘤相关的脆性位点上，这无疑直接证明了miRNAs与肿瘤发生发展之间的密切关系。据报道[16]，前体miRNAs与成熟miRNAs均仅出现于胚胎发育的中后期，这一过程受Drosha酶切加工的催化调节；相关研究人员发现，在发育过程中全程表达的是let-7g，它的成熟过程则是借助对Drosha催化作用的抑制来完成，这就提示，如果Drosha的催化过程出现异常肿瘤相关的成熟miRNAs的正常表达，出现升高或者降低，从而引发或者促进肿瘤形成，也说明肿瘤相关miRNAs基因的异常表达可能发生于其转录或转录后成熟期间。
2.2.2 miRNAs可能扮演着抑癌基因或致癌基因的角色 我们知道在恶性肿瘤的形成过程中，会出现抑癌基因的表达量减少或者原癌基因的过量表达，而研究者随后也发现这些表达异常与调节这些靶基因表达的miRNAs出现表达异常有关，即如果负调节抑癌基因的miRNAs出现表达增多会导致其相关抑癌基因的表达量降低引发肿瘤；如果负调节原癌基因的miRNAs出现表达减少则可以导致其相应靶基因的表达升高而导致肿瘤形成。研究发现，慢淋(特别是B细胞性)中由于有miRNA-15、miRNA-16的表达下调，才导致抗凋亡的Bcl-2蛋白数量增多；而在乳腺癌、前列腺癌、肺癌以及部分胃肠道癌症的相关研究中则均发现miRNAs像致癌基因那样出现高水平的表达；而因为在恶性肿瘤组织中发现了表达下调的原癌基因Bcl-6是miRNA-127的靶基因，Saito等由此推测miRNA-127可能在其中发挥着抑癌基因的作用[17]。
2.2.3 miRNAs的靶基因 现阶段，大量miRNAs的相关研究已经深入到miRNAs所调节的相关靶基因。在对小鼠肝癌细胞的研究中，研究者发现miRNA-122发挥着类似于抑癌基因(PTEN)的作用，其作用的靶点为ADAM17[18]；另外，有人报道，PTEN可能因为受到了miRNA-21的影响，最终引起肿瘤转移[19]；在对食道癌的研究中研究者发现，在肿瘤组织中过量表达的miRNA-21能够抑制程序性细胞死亡基因4(PDCD4)的表达；还有研究者发现miRNA-21发挥致癌基因功能是借助于抑制了肿瘤抑制因子原肌球蛋白1(TPM1)的表达；在乳腺癌关于miR-21的研究中，学者发现Bcl-2、磷酸酶和PTEN、PDCD4以及TPM1都是miRNA-21的靶基因；而在宫颈癌关于miRNA-21的研究中，大部分结果支持其通过调控抑癌基因PDCD4的表达而发挥了致癌基因的作用[20]。
目前，已知单个miRNA所结合的靶基因的数量可达200个之多，并且其生物学功能可以各不相同，可以是转录因子或受体，也可以是分泌或转运蛋白；研究也发现，单个靶基因的miRNA的结合区域(3'非翻译区)里的结合位点不止一个，说明miRNAs与其所调控的靶基因之间的组合搭配模式丰富且复杂。所以，随着miRNAs的不断发现，已知miRNAs数目的不断增加，如何精确地鉴定miRNAs所调节的靶基因仍然是当前的一个挑战。
3 讨论
miRNAs的低表达、过表达均可导致相应靶蛋白不适当表达或靶基因表达下调而引起肿瘤形成，这种与很多恶性肿瘤关系密切的功能类似于癌基因或者抑癌基因。到目前为止，这种调节关系还有待更多的研究证实。但是，miRNAs所呈现出的高稳定性、高特异性以及miRNAs自身的高保守性，均展现出了其今后在恶性肿瘤的临床诊疗应用方面的巨大潜力。
[参考文献]
[1] Lee RC ......
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