P16和Bcl-2蛋白在鼻咽部鳞状细胞癌的表达及相互关系(2)
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1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，当理论频数< 1时采用Fisher确切概率法，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 鼻咽鳞状细胞癌组织中P16蛋白表达与组织分化程度的关系
从表1中可以看出，P16蛋白的缺失与鼻咽部鳞状细胞癌的分化程度有着密切的关系，P16蛋白多见于高分化组织中(χ2=8.682，P < 0.05)。P16在鼻咽鳞状细胞癌组织中的阳性表达情况，见图1。
表1 鼻咽鳞状细胞癌组织中P16蛋白表达与组织分化程度的关系(例)
图1 P16阳性表达的免疫组化图(×400)
2.2 鼻咽鳞状细胞癌组织中P16蛋白表达与颈部淋巴结转移的关系
从表2中可以看出，有颈部淋巴结转移的鼻咽癌组织中P16表达阳性率为27.8%(5/18)，无颈部淋巴结转移鼻咽癌组织中P16表达阳性率为36.4%(8/22)，经统计学分析，二者差异无统计学意义(χ2=3.402，P > 0.05)。
表2 鼻咽鳞状细胞癌组织中P16蛋白表达
与颈部淋巴结转移的关系(例)
2.3 鼻咽鳞状细胞癌组织中P16表达与鼻咽癌临床分期的关系
按照惯例，将临床鼻咽癌Ⅰ期和 Ⅱa期、Ⅱb期划分为癌症早期，将Ⅲ期和Ⅳ期划分为癌症晚期。由表3可见，早期与晚期比较，P16蛋白表达差异无统计学意义(χ2=1.432，P > 0.05)。
2.4 鼻咽鳞状细胞癌组织中Bcl-2蛋白表达与组织分化程度的关系
从表4中可以看出，40例鼻咽癌组织中bcl-2的表达随分化程度的升高而降低，不同分化程度间差异有统计学意义(χ2=9.512，P < 0.05)。Bcl-2在鼻咽鳞状细胞癌组织中的阳性表达情况，见图2。
图2 bcl-2阳性表达的免疫组化图(×400)
2.5 鼻咽鳞状细胞癌组织中Bcl-2蛋白表达与鼻咽癌临床分期的关系
按照惯例，将鼻咽癌临床Ⅰ期和 Ⅱa期、Ⅱb期划分为癌症早期，将Ⅲ期和Ⅳ期划分为癌症晚期。由表5可见，早期与晚期比较，Bcl-2表达差异有统计学意义(χ2=6.488，P < 0.05)。
表5 鼻咽鳞状细胞癌组织中bcl-2表达与鼻咽癌临床分期的关系(例)
2.6 鼻咽鳞状细胞癌组织中bcl-2蛋白表达与颈部淋巴结转移的关系
从本研究表6可以看出，在18例有颈部淋巴结转移的患者中，Bcl-2表达阳性的有16例，占88.9%，在22例颈部淋巴结转移阴性的患者中，有18例Bcl-2表达为阳性，占81.8%，经统计学分析，Bcl-2的表达与淋巴结的转移无明显相关性，差异无统计学意义(χ2=2.306，P > 0.05)。
2.7 P16和Bcl-2蛋白在鼻咽部慢性炎症组织中的表达
本研究中表7可以看出，P16和Bcl-2蛋白在鼻咽部慢性炎症组织中表达差异有统计学意义(χ2=10.490，P < 0.001)。P16在鼻咽部慢性炎症组织中明显呈高表达，阳性率为68.7%，而Bcl-2在鼻咽部慢性炎症组织中明显呈低表达，阳性率为12.5%。
表7 P16和Bcl-2在鼻咽部慢性炎症组织中的表达(例)
2.8 鼻咽癌组织 P16和Bcl-2蛋白表达的相关性
在鼻咽部鳞状细胞癌组织中，P16的表达和Bcl-2的表达呈负相关关系(P < 0.05，r = -0.844 8)。见表8。
3 讨论
近年来，人们对鼻咽癌的研究越来越深入，其中，对癌基因和抑癌基因的研究也逐渐成为热点[4]。现在越来越多的证据表明， P16和Bcl-2蛋白在鼻咽癌的发生、发展中起重要作用。在细胞增殖的调控中，P16蛋白发挥负性调节的作用，P16的失活会导致CDK4的活性增强，从而导致细胞非正常增殖致使肿瘤形成。但P16基因直接诱导细胞凋亡的报道较少，而从已知的P16基因作用机制和凋亡调节机制分析，P16可能并不直接参与凋亡的发生，而是通过调控细胞周期与诱导凋亡因子共同作用诱导凋亡发生。本研究中，P16蛋白在慢性炎症组织中的表达率为68.7%，在鼻咽鳞状细胞癌组织中的表达率为32.5%，两者差异有统计学意义(P < 0.05)；P16在颈部淋巴结转移阳性的鼻咽组织中表达率为27.8%，在颈部淋巴结转移阴性组织中的表达率为36.4%，二者有一定差异，但无统计学意义(P > 0.05)。这说明在鼻咽癌中P16确实有促进细胞凋亡的作用，因此，P16蛋白表达低下或缺失，一方面导致细胞恶性增殖，另一方面导致细胞凋亡机制缺陷，这可能与鼻咽癌的发生、发展有一定关系。
Bcl-2是迄今为止研究最深入的凋亡基因之一，其表达的改变不仅影响DNA损伤细胞或周期异常细胞的正常凋亡，还影响肿瘤细胞自身的凋亡。目前Bcl-2抑制细胞凋亡的机制尚未明确。文献报道Bcl-2蛋白在鼻咽癌组织中的表达情况为61%~86%[5-6]。正常鼻咽黏膜由基底细胞发生，向表层细胞移行，分化成熟，有旺盛增殖能力的基底层细胞有Bcl-2的低表达，而基底层以上细胞无Bcl-2表达。本研究用免疫组化的方法检测Bcl-2蛋白在鼻咽癌组织和鼻咽黏膜慢性炎症组织中的表达率分别是85.0%(34/40)、12.5%(2/16)，结果与文献一致[5-6]。由于在鼻咽癌中Bcl-2的表达增强与P16的失活同时存在，推测P16失活后失去对Bcl-2表达的抑制可能是Bcl-2表达增加的原因。Bcl-2基因通过抑制细胞凋亡，延长细胞寿命，增加细胞其他基因突变机会或使突变基因在细胞内积聚导致细胞恶性转化，从而导致细胞肿瘤的发生发展。从本研究结果可见，Bcl-2在鼻咽部慢性炎症组织中明显呈低表达，阳性率为12.5%，而在鼻咽癌组织中的表达率为85.0%(34/40)，呈高表达；Bcl-2蛋白的阳性表达率在有无淋巴结转移的鼻咽癌组织中比较，差异无统计学意义(P > 0.05)；在不同临床分期中，鼻咽癌早期和晚期的Bcl-2蛋白表达差异有统计学意义(P > 0.05)，从一定程度上说明了Bcl-2在鼻咽鳞状细胞癌的异常表达是鼻咽癌比较早期的事件，表达程度与鼻咽癌的临床分期有关系，和鼻咽癌的颈部淋巴结转移关系不密切。
综上所述，P16在鼻咽部慢性炎症组织中高表达，在鼻咽鳞状细胞癌组织中低表达。因此，P16检测可以为鼻咽癌早期诊断提供依据，伴有P16缺失可能是早期鼻咽癌的一个特点。Bcl-2在分化程度低的癌组织中高表达，在分化程度高的癌组织中低表达；在晚期鼻咽鳞状细胞癌中高表达，在早期鼻咽鳞状癌中低表达。因此，Bcl-2蛋白检测可以作为判断鼻咽癌病情和预后的指标，也可以通过动态检测Bcl-2来监测病情变化。在鼻咽鳞状细胞癌中，Bcl-2高表达，P16低表达 ......
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